Design and Analysis of three- and multi-armed "gold-standard" non-inferiority trials
Final Report Abstract
Das Projekt beschäftigte sich mit adaptiven und nicht-adaptiven, mehr-armigen klinischen Studien, in denen Nicht-Unterlegenheits- wie auch Überlegenheitshypothesen untersucht und getestet wurden. Zudem wurden Methoden zur Konstruktion von simultanen Konfidenzintervallen entwickelt. Im Projekt wurden zunächst die Theorie und die Implementierung sog. informativer simultaner Konfidenzintervalle für klinische Studien vervollständigt und auf graphische Testprozeduren im Allgemeinen erweitert. Die Methode informativer simultaner Konfidenzintervalle wurde zudem für "Gold-Standard" Nicht-Unterlegenheitsstudien mit mehr als einer experimentellen Therapie angepasst und untersucht. Das sind Studien, bei denen mehrere experimentelle Therapien mit einer Referenztherapie und einem Placebo verglichen werden, letzteres um sog. "Assay-Sensitivität" nachzuweisen. Im Projekt wurde zudem eine bekannte Testmethode für drei-armige "Gold-Standard" Nicht-Unterlegenheitsstudien mit relativer Nicht-Unterlegenheit korrigiert. Für drei-armige Nicht-Unterlegenheitsstudien mit einer absoluten Nicht-Unterlegenheitsgrenze wurden ganz neuartige, einstufige adaptive Studiendesigns erarbeitet und untersucht, mit denen es möglich ist, bei Versagen einer nur instabilen Referenztherapie vom Testen der Nicht-Unterlegenheitshypothese auf das Testen von delta-Überlegenheit der experimentellen Therapie gegenüber Placebos zu wechseln, um so zumindest einen indirekten Nachweis der Nicht-Unterlegenheit bezüglich des historischen Referenz-Effekts zu bekommen. Es wurde gezeigt, dass das einstufige, adaptive Testverfahren den familienweisen Fehler 1. Art unter einer nur schwachen Bedingung an die Fallzahlen kontrolliert, die für alle im Projekt numerisch bestimmten, optimalen Fallzahlen erfüllt war. Im Projekt wurden zudem Beiträge zur Planung und statistischen Auswertung mehr-armiger Überlegenheitsstudien der Phase III und II erbracht. So wurden z.B. die Eigenschaften eines onkologischen, adaptiven Studiendesigns mit zwei experimentellen Therapien, einer Kontrolltherapie und einem Ereigniszeit-Endpunkt untersucht, bei dem in einer Interims-Analyse ein Behandlungsarm auf der Basis eines kurzfristigen, pharmakologischen Endpunktes ausgewählt werden kann. Inhalt des Vorhabens war es, die Operationscharakteristik des adaptiven Studiendesigns zu verstehen, potentielle Verzerrungen in der Parameterschätzung durch das adaptive Studiendesign zu untersuchen und Möglichkeiten zum Testen von sekundären Endpunkten zu explorieren und zu diskutieren. In einem weiteren Projektteil wurde ganz allgemein für mehr-armige, adaptive Studiendesigns die maximale mittlere Verzerrung und der maximale mittlere quadratische Fehler des Maximum-Likelihood-Schätzers analytisch und numerisch bestimmt und anhand typischer Szenarien beschrieben. Darüber hinaus wurde untersucht, inwieweit Verzerrung (Bias) und quadratische Fehler durch realistische Beschränkung der Fallzahlanpassungs- und Behandlungsgruppenauswahlregel reduziert werden können. In einem weiteren Projektteil wurden neue Likelihood-Quotiententests für Dosisfindungsstudien der Phase II erarbeitet, die mehrere, strukturell unterschiedliche Modelle zur Dosis-Wirkungs-Modellierung zulassen, um den Nachweis einer Dosis-Wirkungs-Beziehung zu erbringen. Ziel dieser Arbeiten war es, die grundsätzliche statistische Schwierigkeit mit der Mehrdeutigkeit der Modellparameter zu bewältigen. Als Lösung wurde ein exakter Test entwickelt und implementiert, der unter schwachen Annahmen gültig ist.
Publications
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