Nicht kodierende RNAs und braunes Fettgewebe

• Antragsteller: Professor Dr. Jan-Wilhelm Kornfeld
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 239235507

Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 stellen zwei eng miteinander verknüpfte, stetig wachsende Gesundheitsprobleme dar, gegen welche bisher nur begrenzt wirksame therapeutische Strategien existieren. Durch die kürzliche (Wieder-)Entdeckung von funktionalem braunen Fettgewebe (brown adipose tissue, BAT) in Erwachsenen und der einzigartigen Eigenschaft von BAT Zellen, chemische Energie aus aufgenommenen Nährstoffen in Form von Wärme abzuleiten, stellt BAT ein lohnenswertes Ziel für eine mögliche neuartige, wirkungsvolle Anti-Adipositas Therapie dar. Daher ist die Identifizierung neuartiger Regulationswege der BAT Differenzierung, Aktivierung und Funktion von entscheidender Bedeutung. In vorhergehenden Arbeiten haben wir eine entscheidende Rolle für microRNA (miRNA)-vermitteltes, posttranskriptionelles Gen-Silencing bei der Entstehung der Adipositas-assoziierten, hepatischen Insulinresistenz gezeigt. In dem vorliegenden Forschungsantrag entwerfe ich einen ehrgeizigen Forschungsplan mit der Zielsetzung der Entschlüsselung der Rolle von nicht-kodierenden RNAs bei der Differenzierung und Homöostase von braunen Fettzellen. Dieser Ansatz wird eine breite Palette von experimentellen in vitro und in vivo Techniken beinhalten mit dem Ziel:i. wichtige miRNAs sowie andere nicht-kodierende RNAs zu identifizieren, welche an der Kontrolle der BAT Differenzierung sowie an der Verschlechterung der BAT Homöastase, wie beobachtet bei der Adipositaserkrankung, beteiligt sind. Dies wird über Whole-miRNome und Affymetrix Gene Expressionsanalysen geschehen.ii. Die Funktion dieser RNAs bei der Kontrolle der BAT Differenzierung, Regulation der mitochondrialen Aktivität sowie des Stoffwechsel über sowohl loss-of-function als auch gain-of-function Ansätze in kultivierten braunen Fettzellen als auch in transgenen Mausmodellen zu entschlüsseln sowieiii. schlussendlich die zugrunde liegenden Zielmoleküle sowie Zielsignalkaskaden von vielversprechenden Kandidaten-miRNAs sowie anderer nicht-kodierender RNAs durch eine Kombination von bioinformatischen sowie proteomischen Ansätzen zu identifizieren. Zusammengenommen werden diese experimentellen Strategien es ermöglichen, neue Einblicke in die wichtigsten Regulationsmechanismen der BAT Differenzierung und Funktion zu gewinnen, welche letztlich vielversprechende neue Ansätze der Anti-Adipositas Therapie liefern könnten.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen
• Großgeräte: Bioenergetics analyzer
• Gerätegruppe: 3560 Warburg-Apparaturen, Zellstoffwechsel-Analysengeräte