Einfluss von Toll-like Rezeptor 4 auf die Zusammensetzung der Darmflora und auf die Ausbildung der Autoimmunität im Tiermodell des humanen Typ 1 Diabetes

• Antragstellerin: Dr. Elke Gülden
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 239325408

Der Typ 1 Diabetes ist die häufigste Stoffwechselerkrankung im Kindes- und Jugendalter. Die der Erkrankung zugrunde liegende immunvermittelte Zerstörung körpereigener, insulin-produzierender Betazellen wird hauptsächlich durch antigenpräsentierende Zellen wie Makrophagen und durch regulatorische T-Lymphozyten (Treg) kontrolliert, deren Aktivitäten wesentlich von der Expression des Toll-like Rezeptors 4 (TLR4) abhängen.Daher habe ich mich im Rahmen meiner Dissertation mit der Charakterisierung der Rolle des TLR4 bei der Pathogenese der Erkrankung in der non-obese diabetic (NOD) Maus, einem Tiermodell des Typ 1 Diabetes, beschäftigt. Meine Untersuchungen in NOD Mäusen mit eingekreuztem TLR4-Defekt ergaben einen signifikanten Effekt von TLR4 auf die Diabetespathogenese und die Aktivität der daran beteiligten Immunzellpopulationen. Neben einer beschleunigten Diabetes-Entwicklung konnte ich im TLR4-defizienten Tiermodell auch eine beschleunigte Körpergewichtsentwicklung bei unveränderter Futteraufnahme beobachten.Da meine eigenen Daten im Tiermodell und Beobachtungen in Patienten mit Typ 1 Diabetes eine Assoziation von Körperfettmasse und Diabetesrisiko zeigen, die Ursache des erhöhten Körpergewichts in TLR4-defizienten Mäusen bislang jedoch noch unbekannt ist, soll in dem hier beantragten Vorhaben die mögliche Beteiligung der Darmflora an der Ausbildung des Körpergewichts und der Entstehung von Autoimmunität in diesem Modell geklärt werden.Da neuere Untersuchungen zeigen, dass die Zusammensetzung der Darmflora Einfluss auf die "Energiegewinnung" aus der Nahrung und somit indirekt auf die Ausbildung des Körpergewichtes hat, soll in diesem Projekt die Hypothese geprüft werden, dass der TLR4-Defekt in einer veränderten Zusammensetzung der Darmflora resultiert und als Folge dessen zu einem erhöhtem Körpergewicht und einer beschleunigten Diabetesentwicklung in TLR4-defizienten Mäuse führt. Eine veränderte Zusammensetzung der Darmflora könnte eine verminderte Ausbildung von tight junctions im Intestinaltrakt zur Folge haben, was wiederum eine erhöhte Darmpermeabilität nach sich ziehen würde. Eine vermehrte Durchlässigkeit des Darmes ließe Serumspiegel von bakteriellen Antigenen wie beispielsweise LPS und Hitzeschockproteinen ansteigen. Erhöhte Spiegel xenogener bakterieller Antigene könnten Kreuzreaktionen mit Betazell-Antigenen hervorrufen und schließlich zur Inflammation von Langerhanschen Inseln führen. Die so ausgelöste Autoimmunität würde vermutlich, durch den zu erwartenden vermehrten Betazellstress, aufgrund des TLR4-Defekt-bedingten erhöhten Körpergewichts, durch die vermehrte Präsentation von Autoanitgenen, noch verstärkt werden.Die erwarteten Ergebnisse der Prüfung der Hypothese werden wichtige Beiträge liefern zum Verständnis des Einflusses von TLR4 auf die Darmflora sowie deren Beitrag zur Entstehung des Insulinmangeldiabetes und insbesondere zur Entwicklung neuer protektiver Interventionen durch Modulation der Darmflora beitragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Li Wen