Systematic identification and modeling of rare and common genetic risk factors for sarcoidosis
Final Report Abstract
Die Sarkoidose ist eine granulomatöse Lungenerkrankung mit unbekannter Ätiologie, die vor allem junge Erwachsene, insbesondere Frauen, im Alter von 20 bis 40 Jahren betrifft. Aufgrund des Erkenntnisgewinns der letzten Jahre wird die Sarkoidose als eine komplexe Krankheit mit polygenem Hintergrund beschrieben, wobei die genetischen Faktoren größtenteils noch unbekannt sind. Ziel des Projekts war eine umfassende Untersuchung der genetischen Grundlagen der Sarkoidose. Dazu gehörte die systematische Identifizierung häufiger genetischer Risikovarianten (Allelhäufigkeit >=5% in der Allgemeinbevölkerung) sowie eine detaillierte genetische Analyse der humanen Leukozytenantigen-Region (HLA), einem bekannten Risikolocus für Sarkoidose. Bereits bekannte (u.a. ANXA11 und BTNL2) als auch neu identifizierte genetische Risikoloci (12q24.12, ATXN2/SH2B3; 5q33.3, IL12B; 4q24, MANBA/NFKB1; 2q33.2, FAM117B) wurden eingehenden in-silico Analysen unterzogen und mit Genexpressionsdaten abgeglichen. Auf der Grundlage sich daraus ergebenden Hypothesen über funktionell betroffene Proteine oder Proteinnetzwerke wurde ein verfeinertes Modell einer genetisch-bedingten Sarkoidose-Pathogenese aufgestellt. Die Ergebnisse einer integrativen Analyse von Genetik und Expressions-Daten in Verbindung mit Signalwege-Modellierungstechniken deuteten darauf hin, dass Patienten verschiedener Sarkoidose-Untergruppen (hinsichtlich des klinischen Erscheinungsbildes) auch eine unterschiedliche genetische Anfälligkeit aufweisen. Dies weist auf mögliche unterschiedliche molekulare Mechanismen in betroffenen Signalwegen hin. Die Ergebnisse zeigen zudem eine erhebliche genetische Überlappung mit anderen immunvermittelten Entzündungserkrankungen (wie beispielsweise Morbus Crohn), für die Antikörpertherapien möglich sind. Daraus ergeben sich neue Anwendungsperspektiven z.B. durch eine Übertragung von medikamentösen Therapieansätzen auf Sarkoidose-Patienten, die allerdings noch klinisch getestet werden müssen. Der Einfluss niederfrequenter genetischer Varianten (Allelhäufigkeit < 5% in der Allgemeinbevölkerung) wurde zudem untersucht. Hierbei konnte eine Menge an 40 plausiblen, möglicherweise krankheits-assoziierten seltenen genetischen Varianten für Patienten und Familienangehörige aus Deutschland identifiziert werden. Weil Frauen statistisch häufiger als Männer an Sarkoidose erkranken, wurden zusätzlich geschlechtsdifferenzierte genetische Untersuchungen durchgeführt. Die Ergebnisse ergaben Hinweise auf geschlechtsspezifische Risikovarianten für bereits bekannte Risikoregionen. Abschließend wurde eine genomweite Analyse bezüglich der Chronizität (akut versus chronische Sarkoidose) durchgeführt, um mögliche genetische Varianten zu identifizieren, welche mit einer chronischen Sarkoidose assoziiert sind. Für die Ergebnisse der genomweiten Analyse bezüglich der Chronizität liegen aktuell noch keine Replikations-Ergebnisse vor.
Publications
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Granuloma genes in sarcoidosis: what is new? Curr Opin Pulm Med. 2015 Sep;21(5):510-6
Fischer A, Rybicki BA
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Identification of Immune-Relevant Factors Conferring Sarcoidosis Genetic Risk. GenPhenReSa Consortium. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Sep 15;192(6):727-36
Fischer , Ellinghaus D, Nutsua M, Hofmann S, Montgomery CG, Iannuzzi MC, Rybicki BA, Petrek M, Mrazek F, Pabst S, Grohé C, Grunewald J, Ronninger M, Eklund A, Padyukov L, Mihailovic-Vucinic V, Jovanovic D, Sterclova M, Homolka J, Nöthen MM, Herms S, Gieger C, Strauch K, Winkelmann J, Boehm BO, Brand S, Büning C, Schürmann M, Ellinghaus E, Baurecht H, Lieb W, Nebel A, Müller-Quernheim J, Franke A, Schreiber S
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High-Density Genetic Mapping Identifies New Susceptibility Variants in Sarcoidosis Phenotypes and Shows Genomic-driven Phenotypic Differences. Am J Respir Crit Care Med. 2016 May 1;193(9):1008-22
Rivera NV, Ronninger M, Shchetynsky K, Franke A, Nöthen MM, Müller-Quernheim J, Schreiber S, Adrianto I, Karakaya B, van Moorsel CH, Navratilova Z, Kolek V, Rybicki BA, Iannuzzi MC, Petrek M, Grutters JC, Montgomery C, Fischer A, Eklund A, Padyukov L, Grunewald J
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Whole-exome sequencing identifies rare genetic variations in German families with pulmonary sarcoidosis. Hum Genet. 2018 Sep;137(9):705-716
Kishore A, Petersen BS, Nutsua M, Müller-Quernheim J, Franke A, Fischer A, Schreiber S, Petrek M
