Die Rolle PPARgamma-abhängiger Kommunikationswege zwischen Hirnendothel und perivaskulären Makrophagen in der Vermittlung peripher-inflammatorischer Signale an das Zentrale Nervensystem

• Antragsteller: Jan-Sebastian Grigoleit, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 240136214

Eine akute systemische Entzündungsreaktion führt zur Ausschüttung pro-inflammatorischer Zytokine, welche im zentralen Nervensystem (ZNS) eine Reihe adaptiver Antworten, wie die Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden(HPA)-Achse, initiieren. Glucocorticoide der HPA-Achse erfüllen wichtige metabolische und immunregulatorische Aufgaben bei der Bewältigung der akuten Bedrohung durch die Inflammation. Bisherige Arbeiten von Dr. Paul Sawchenko und seiner Arbeitsgruppe haben zur Etablierung eines Modells für ein neurovaskuläres Netzwerk geführt, welches die durch das Immunsystem induzierte Aktivierung der HPA-Achse vermittelt. Dieses beinhaltet die Bindung zirkulierender Zytokine wie Interleukin (IL)-1 durch zerebrovaskuläre Endothelzellen (EC), welche ihrerseits eine ortsständige Makrophagenpopulation im perivaskulären Raum (perivskuläre Zellen, PVC) aktivieren um die Produktion von Cyclooxigenase (COX) zu initiieren oder zu verstärken und damit die Produktion und Freisetzung von Prostaglandin E2 (PGE2). Die EC selbst können ebenfalls zur induzierbaren Prostanoid-Synthese beitragen, wobei ihre Befähigung dazu negativ durch die PVC reguliert wird. Das von den PVC und/oder EC ausgeschüttete PGE2 stimuliert parakrin catecholaminerge, PGE2-Rezeptoren exprimierende Neurone der Medulla und durch deren axonale Projektionen schließlich parvozelluläre neurosekretorische Neurone, welche corticotropin releasing factor (CRF), das Schlüsselhormon der HPA-Achsen-Aktivierung, exprimieren. In Absprache mit Dr. Sawchenko schlage ich daher Experimente vor, mit deren Hilfe das beschriebene Modell weiter entwickelt und seine Validität und Allgemeingültigkeit überprüft und das therapeutische Potential der zugrunde liegenden pro- und anti-inflammatorischen Mechanismen ergründet werden soll. Ein besonderes Augenmerk soll hierbei der Beteiligung von Liganden des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors gamma (PPARg) zukommen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Paul E. Sawchenko, Ph.D.