TRPV4 Ionen Kanäle in Keratinozyten und deren Rolle bei Entzündung, Schmerz und Juckreiz - Epidermal-neuronale Kommunikationsmechanismen

• Antragsteller: Dr. Mathias Sulk
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 240302291

Im Rahmen der Abwehr gegen physikalische und chemische 'Gefahrenstoffe', sowie als integraler Bestandteil des angeborenen Immunsystems sind Keratinozyten von außerordentlicher Bedeutung. Wenig ist bekannt über die wahrscheinlich immense Bedeutung der Keratinozyten als 'sensorisches Organ' in ihrem Zusammenspiel mit dem sensorischen Nervensystem der Haut. Beispielsweise verstärkt UV-Strahlung die Kommunikation zwischen Keratinozyten, sensorischen Nerven und Immunzellen - Immunreaktionen und Schmerz sind die Folge. Eigene Vorarbeiten zu diesem Antrag weisen auf eine wichtige Rolle von Transient Receptor Potential Ionen Kanal TRPV4 bei akuter Photodermatitis ('Sonnenbrand') hin. TRPVs werden von sensorischen Nerven und Keratinozyten exprimiert und sind wichtige homöostatische Rezeptoren. Neuronale TRPV4-Ionen Kanäle wirken als Osmo- und Mechanosensor und sind in der Lage, neurogene Entzündung zu vermitteln. Während die Bedeutung des neuronalen TRPV4 relativ gut verstanden ist, ist weniger bekannt über die Bedeutung von TRPV4 auf Keratinozyten. Wenn die Hypothese stimmt, dass der Keratinozyt eine wichtige Bedeutung als 'sensorisches Organ' im Zusammenspiel mit dem Nervensystem der Haut hat, darf angenommen werden, dass dem epidermal exprimierten TRPV4 Rezeptor eine wichtige Bedeutung für die Kommunikation mit dem nachgeschalteten Nervensystem zukommt. Die exakte Rolle von TRPV4 auf Keratinozyten ist bisher ungeklärt. Daher werde ich immunhistochemische, molekulargenetische und elektrophysiologische Methoden anwenden, sowie in vivo- und in vitro-Experimente benutzen um TRPV4s Rolle bei entzündlichen Hauterkrankungen zu untersuchen. Meine Haupthypothese dabei ist, dass dem epidermal exprimierten TRPV4 eine wichtige Bedeutung für die Kommunikation zwischen Keratinozyten und kutanen sensorischen Nervenfasern zukommt und somit eine wichtige Rolle für Entzündungsprozesse der Haut, sowie bei Schmerz und/ oder Juckreiz spielt. In den Laboren von Prof. A. Basbaum (in Zusammenarbeit mit Prof. L. Ptacek und Prof. M. Steinhoff) werde ich die immunologischen und nervalen Wege charakterisieren, die akuter Entzündung und der Modulation von Juckreiz in konditionalen Keratinozyten-spezifischen TRPV4-Knockout-Mäusen zugrunde liegen. Meine Ziele sind die folgenden Hypothesen zu verifizieren: 1. Keratinozyten-TRPV4 vermittelt Entzündung und Juckreiz in Mausmodellen von akuter und chronischer Entzündung, 2. TRPV4-Aktivierung in murinen Keratinozyten induziert die Freisetzung von Mediatoren, die murine dorsale Wurzelganglia aktivieren und bei neurogener Entzündung und Juckreiz eine Rolle spielen, und 3. Aktivierung von Keratinozyten-TRPV4 induziert neuronale Antworten in sensorischen Nerven in vivo. Insgesamt erwarte ich, dass dieses Projekt wichtige, neue Erkenntnisse bezüglich der Mechanismen der epidermal-neuronalen Kommunikation hervorzubringen wird.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Allan Basbaum