Role of keratinocyte-derived TRPV4 ion channel in inflammation, pain and pruritus - epidermal-neuronal communication
Final Report Abstract
Im Rahmen der Abwehr gegen physikalische und chemische „Gefahrenstoffe“ sowie als integraler Bestandteil des angeborenen Immunsystems sind Keratinozyten von außerordentlicher Bedeutung. Sie erhalten die Hautbarriere aufrecht, indem sie schädliche Reize (physikalisch, chemisch, biologisch) detektieren und daraufhin mit sensorischen Nerven und Immunzellen kommunizieren, um Schutz vor potentiell lebensbedrohlichen Gefahren zu vermitteln. Wenig ist bekannt über die wahrscheinlich immense Bedeutung der Keratinozyten als „sensorisches Organ“ in ihrem Zusammenspiel mit dem sensorischen Nervensystem der Haut. TRPVs werden von sensorischen Nerven und Keratinozyten exprimiert und sind wichtige homöostatische Rezeptoren. Neuronale TRPV4-Ionen Kanäle wirken als Osmo- und Mechanosensor und sind in der Lage, neurogene Entzündung zu vermitteln. Während die Bedeutung des neuronalen TRPV4 relativ gut verstanden ist, ist weniger bekannt über die Bedeutung von TRPV4 auf Keratinozyten. In diesem Forschungsprojekt habe ich die Bedeutung von TRPV4 bei der akuten Kontaktdermatitis untersucht. Aktuell kann anhand der vorliegenden Daten eine entscheidende Rolle von TRPV4 bei der akuten Kontaktdermatitis (im Mausmodell) nicht bestätigt werden. Hinsichtlich TRPV4 und seiner Rolle bei akutem Juckreiz wurden verschiedene Pruritogene (IL31, SLIGRL-NH2, Endothelin-1, Chloroquin, Histamin) injiziert. Insgesamt erscheint eine Verarbeitung dieser Pruritogene durch TRPV4 nicht sehr wahrscheinlich. Zur Klarifizierung der Rolle von TRP-Ionen-Kanälen bei Juckreiz wurden triple(TRPV1/A1/M8)-knockout Mäuse benutzt. Insgesamt ließen sich mit Hilfe dieser triple-KO-Mäusen Interaktionen der TRP-Ionenkanäle bei akutem Juckreiz (durch verschiedene Pruritogene) nachweisen. Eine Interaktion zwischen TRPV1/TRPA1/TRPM8 und TRPV4 konnte allerdings aktuell nicht gezeigt werden. Insgesamt lässt sich aktuell schlussfolgern, dass TRP-Ionenkanäle (im speziellen TRPV1, TRPA1, TRPM8) bei der Induktion, Verarbeitung und Weiterleitung von akuten Juckreizstimuli beteiligt sind. Die Rolle der einzelnen TRP-Ionenkanäle bei der akuten Kontaktdermatitis kann anhand der vorliegenden Daten allerdings nicht abschließend beurteilt werden. Weitere Versuche mit Einzel- und Doppelknockout-Mäusen sind notwendig, um diese Fragestellung exakt beantworten zu können. Die in diesem Forschungsprojekt gewonnenen Daten werden helfen, die Pathogenese von Juckreiz weiter zu verstehen und die beteiligten Rezeptoren näher definieren zu können. Medikamentöse Modulation von TRP-Ionenkanälen könnte helfen Juckreiz und Entzündung zu beeinflussen. Es wird interessant sein, inwiefern sich diese murinen Daten auch auf das humane System übertragen lassen.
Publications
- Neural Peptidase Endothelin-converting Enzyme-1 regulates Endothelin-1-induced Pruritus. J Clin Invest. 2014 May 8. pii: 67323
Kido-Nakahara M, Buddenkotte J, Kempkes C, Ikoma A, Cevikbas F, Akiyama T, Nunes F, Seeliger S, Hasdemir B, Mess C, Buhl T, Sulk M, Müller FU, Metze D, Bunett NW, Bhargava A, Carstens E, Furue M, Steinhoff M
(See online at https://doi.org/10.1172/JCI67323) - Molecular and Morphological Characterization of Inflammatory Infiltrate in Rosacea reveals Activation of Th1/Th17 Pathways. J Invest Dermatol. 2015 Sep;135(9):2198-208
Buhl T, Sulk M, Nowak P, Buddenkotte J, Aubert J, Carlavan I, Déret S, Reiniche P, Rivier M, Voegel JJ, Steinhoff M
(See online at https://doi.org/10.1038/jid.2015.141)
