Reductive Radical Cyclizations for Heterocycle Synthesis
Final Report Abstract
Ziel dieses Projekts war die Realisierung einer Reihe Titan(III)-katalysierter Cyclisierungen und deren Anwendung in der Synthese verschiedener Heterocyclen und Naturstoffe. In einer systematischen Studie wurden zunächst reduktive Imin-Nitril-Cyclisierungen entwickelt, mit denen zahlreiche unterschiedlich funktionalisierte α-Aminoketone im Allgemeinen und Pyrrolidin-3-one im Speziellen hergestellt wurden. Weitere Studien zur intra- und intermolekularen Form dieser Imin-Nitrilkupplung führten dann zu einer hocheffizienten Totalsynthese des Erythrinaalkaloids 3-Demethoxyerythratidinon. Anschließend wurde eine titankatalysierte Synthese elektronenreicher 3-Aminoindole und 3-Aminopyrrole ausgearbeitet. Diese äußerst licht- und sauerstoffempfindlichen Heterocyclen konnten bereits durch eine optimierte Aufarbeitungsprozedur rein erhalten werden. Zudem wurde die direkte N-Funktionalisierung anhand verschiedener Schützungen und Peptidkupplungen gezeigt. Damit wurde der leichte Einbau dieser fragilen Bausteine in komplexe Moleküle und die mögliche Anwendung in der Peptidchemie demonstriert. Analog dazu entwickelten wir eine Synthese von 3-Iminoindolinen ausgehend von einfach zugänglichen N-(2-Cyanoaryl)ketiminen. Diese niedermolekularen Verbindungen zeigten interessante Fluoreszenzeigenschaften, die in Zukunft weiter untersucht werden sollen. Da sich nicht alle Teilprojekte des umfangreichen Programms wie geplant umsetzen ließen, wurde das Projekt um Arbeiten zu Titan(III)-katalysierten Funktionalisierungen von 4-Chinolonen und Chromonen erweitert. Durch Variation der Substitutionsmuster wurden in ersten Versuchen mehrere Verbindungen mit vielversprechender biologischer Aktivität identifiziert. Im Anschluss an dieses Projekt werden weitere Studien zu Struktur-Aktivitätsbeziehungen und zur Optimierung der Verbindungseigenschaften folgen.
Publications
- "Convenient Titanium(III)-Catalyzed Synthesis of Cyclic Aminoketones and Pyrrolidinones – Development of a Formal [4+1] Cycloaddition", Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 7131–7134
G. Frey, H.-T. Luu, P. Bichovski, M. Feurer, J. Streuff,
(See online at https://doi.org/10.1002/anie.201302460) - "A Titanium(III)-Catalyzed Reductive Umpolung Reaction for the Synthesis of 1,1- Disubstituted Tetrahydroisoquinolines", Org. Lett. 2015, 17, 2478–2481
H.-T. Luu, S. Wiesler, G. Frey, J. Streuff
(See online at https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b00987) - "Metal-Catalyzed -Functionalization of Michael-Acceptors through Reductive Radical Addition Reactions", Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 14232– 14242
J. Streuff, A. Gansäuer
(See online at https://doi.org/10.1002/anie.201505231) - "Catalytic Reductive Synthesis and Direct Derivatization of Unprotected Aminoindoles, Aminopyrroles, and Iminoindolines", Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 6103–6106
L. H. Leijendekker, J. Weweler, T. M. Leuther, J. Streuff
(See online at https://doi.org/10.1002/anie.201702310) - "Development of an Efficient Synthesis of rac-3-Demethoxyerythratidinone via a Titanium(III) Catalyzed Imine-Nitrile Coupling", Eur. J. Org. Chem. 2019, 139–149
H.-T. Luu, J. Streuff
(See online at https://doi.org/10.1002/ejoc.201801479) - "Development, Scope, and Applications of Titanium(III) Catalyzed Cyclizations to Aminated N-Heterocycles", Chem. Eur. J. 2019, 25, 3382–3390
L. H. Leijendekker, J. Weweler, T. M. Leuther, D. Kratzert, J. Streuff
(See online at https://doi.org/10.1002/chem.201805909)
