CXC/CX3C chemokine receptors and PI3K-dependent signaling pathways in the pathogenesis of inflammatory cardiomyopathy
Final Report Abstract
Wir konnten in diesem Projekt wesentliche Eckpfeiler der Projektziele erreichen. Die Untersuchungen humaner Gewebeproben konnten allesamt erfolgreich abgeschlossen werden. Zudem konnte ein wesentlicher, im Rahmen der strukturellen Untersuchungen der Myokardbiopsien gemachter Befund weiter verfolgt werden, welcher auf charakteristische strukturelle Veränderungen im Herzmuskelgewebe von Patienten mit TCM hindeutet. Wir konnten Biopsiebefunde identifizieren, welche für das betroffene Patientenkollektiv pathognomonisch waren und so zukünftig zu einer frühzeitigen Diagnosesicherung einer TCM beitragen können. Zudem könnten neue, im Rahmen dieser Förderung identifizierte Marker der myokardialen Inflammation, sowie ein myokardiales Chemokinprofiling die Diagnose einer Myokarditis spezifizieren und genauere Aussagen über Prognose und Mortalität erlauben, welche wiederum portentiell Einfluß auf die Behandlung betroffener Patienten (ICD-Indikation etc.) hätte. Mit der Expression von SDF-1 ist möglicherweise auch ein prognostischer Zusammenhang zur progredienten myokardialen Fibrosierung bei inflammatorischer Kardiomyopathie mit irreversibler Myokardschädigung herzustellen. Weitere größere prospektive Studien werden diese Fragen abschließend klären müssen. Verantwortlich für die nach Meinung der Antragsteller bislang nur unzureichend abgearbeiteten Versuche zum intrazellulären Signaling am Mausmodell waren erhebliche experimentelle Hindernissen und die Notwendigkeit zu einer aufwendigen Rückkreuzung der kritischen Mausstämme in den A/J-Hintergrund, um die CVB3-Infektion und Troponin-induzierte Immunreaktion, wie bereits im Rahmen dieser Förderung für den CyPA Inhibitor MM284 dargestellt, gleichermaßen reproduzierbar durchführen zu können. Erste Versuche in den ursprünglichen Hintergünden der verschiedenen Mausstämme zeigten sich nicht reproduzierbar.
Publications
- CXCL16 is a novel diagnostic marker and predictor of mortality in inflammatory cardiomyopathy and heart failure. Int J Cardiol. 2014;176(3):896-903
Borst O, Schaub M, Walker B, Sauter M, Muenzer P, Gramlich M, Mueller K, Geisler T, Lang F, Klingel K, Kandolf R, Bigalke B, Gawaz M, Zuern CS
(See online at https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2014.08.033) - Endomyocardial expression of SDF-1 predicts mortality in patients with suspected myocarditis. Clin Res Cardiol. 2015;104(12):1033-43
Zuern CS, Walker B, Sauter M, Schaub M, Chatterjee M, Mueller K, Rath D, Vogel S, Tegtmeyer R, Seizer P, Geisler T, Kandolf R, Lang F, Klingel K, Gawaz M, Borst O
(See online at https://doi.org/10.1007/s00392-015-0871-y) - Pivotal role of serum- and glucocorticoid-inducible kinase 1 in vascular inflammation and atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(3):547-57
Borst O, Schaub M, Walker B, Schmid E, Münzer P, Voelkl J, Alesutan I, Rodríguez JM, Vogel S, Schoenberger T, Metzger K, Rath D, Umbach A, Kuhl D, Müller II, Seizer P, Geisler T, Gawaz M, Lang F
(See online at https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.114.304454) - SGK1 up-regulates Orai1 expression and VSMC migration during neointima formation after arterial injury. Thromb Haemost. 2017;117(5):1002-1005
Walker-Allgaier B, Schaub M, Alesutan I, Voelkl J, Geue S, Münzer P, Rodríguez JM, Kuhl D, Lang F, Gawaz M, Borst O
(See online at https://doi.org/10.1160/TH16-09-0690)
