Auswirkungen von Immune Response Modifiers auf die posttraumatischeImmunantwort und die Entwicklung eines two-hit response Phänotyp imMausmodell

• Antragsteller: Dr. Lorenz Wanke-Jellinek
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 241230198

Traumatisch bedingte Verletzungen führen zu einer raschen Immunantwort des angeborene wie auch des adaptive Immunsystems. Veränderungen auf zellulärer und humoraler Ebene können zu einer Überaktivierung ebenso wie zu einer verminderten Aktivierung des Immunsystems führen. Als Beispiele dieser posttraumaischen Komplikationen können das SIRS (systemic inflammatory response syndrome) oder CARS (compensatory anti inflammatory response syndrome) angegeben werden. Traumatische Verletzungen führen zu einer Aktivierung und Freisetzung von pro- als auch contra-inflammatorischen Mediatoren des Immunsystems. Wir postulieren, dass erst diese durch ein Trauma ausgelösten Veränderungen zu einer Störung des Gleichgewichts des Immunsystems führen und Patienten für opportunistische Infektionen (second hit) und Komplikationen anfällig machen.Eine gefürchtete Komplikation ist die verstärkte Immunantwort von Traumapatienten auf eine opportunistische Infektion, die zu einem septischen Schock mit Multiorganversagen führen kann.Diese verstärkte Immunantwort scheint durch eine Überreaktion des angeborenen Immunsystems ausgelöst zu werden. Andererseits weisen manchen Patienten nach traumatischen Verletzungen auch klinische Zeichen einer Immunsuppression auf. Dieser Zustand geht mit der erhöhten Expression von regulatorischen T-Zellen einher und führt wiederum zu einer vermehrten Anfälligkeit der Individuen gegenüber opportunistischen Infektionen. Es wurde gezeigt, dass eine frühe Gabe von immunmodulativ wirkenden Substanzen (immune response modifiers oder IRMs) die posttraumatische Dysbalance des Immunsystems reduzieren kann. Der gemeinsame Wirkmechanismus der IRMs ist dabei die Inhibierung des mTOR Signalwegs.Das Ziel dieses Projekts ist (a) die Evaluierung der posttraumatischen phänotypischen Veränderungen des Immunsystems im Mausmodell nach Gabe verschiedener immunmodulatorischer Substanzen (immune response modifiers - IRMs) und (b) die Erforschung der zellulären Mechanismen in vivo, die nach Verabreichung von IRMs zu einer Veränderung der Prädisposition zur Entwicklung einer Sepsis nach Trauma führen.Die Studie wird im Mausmodell durchgeführt, das durch eine Ethikkommission der Harvard Medical School geprüft und genehmigt wurde. Zur Induktion einer Sepsis wird entweder eine zökale Ligatur mit Punktion oder eine Inokulation der Lunge mit Bakterien durchgeführt.Die Innovation des Projektes liegt in der Verwendung eines ´systems immunology approach´ um die posttraumatische Immunantwort und den Einfluss von IRMs auf diese zu messen. Zur Kollektion der Daten und Analyse der Immunantwort verwenden wir Methoden wie Durchflusszytometrie und Multiplex Assays. Das Ziel ist die Identifizierung von Zellen und Signalwegen, die von immunmodulierenden Substanzen beeinflusst werden um in weiterer Folge die Entwicklung von Substanzen zu ermöglichen, die in klinischen Versuchen zur Therapie von Traumapatienten verwendet werden können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. James Arthur Lederer, Ph.D.