Struktur und Biosynthese polycyclischer Tetramsäure-haltiger Macrolactame
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Polycyclische Tetramat-haltige Makrolactame (PoTeMs) sind eine wachsende Klasse mikrobieller Naturstoffe (NPs). Alle PoTeMs enthalten eine Tetramsäure, die in ein Makrolactam-Ringsystem integriert ist. Die strukturelle Diversität der PoTeMs entsteht durch ein zusätzliches carbocyclisches Element, das mit diesem Makrolactam fusioniert ist und typischerweise aus zwei bis drei Cyclohexan- / Cyclopentan-Einheiten besteht. Variationen im Sättigungsgrad, der Oxygenierung und den Alkylierungsmustern erweitern zudem die strukturelle und damit funktionelle Diversität der PoTeMs. Infolgedessen zeigen diese Verbindungen eine breite Palette biologischer Aktivitäten, von antibiotischen und fungiziden Effekten bis hin zu starker Zytotoxizität. Diese bemerkenswerten Eigenschaften unterstreichen das erhebliche Potenzial von PoTeMs in der Arzneimittelentwicklung. Trotz der faszinierenden strukturellen, biosynthetischen und pharmakologischen Eigenschaften der PoTeMs war zu Beginn dieses Projekts wenig über ihren biosynthetischen Aufbau bekannt. Unter Verwendung von Ikarugamycin, dem ersten entdeckten Vertreter dieser NP-Klasse, als Modellsystem, verfolgten wir das Ziel, diese Wissenslücke zu schließen. Dies führte unter anderem zur Aufklärung des biosynthetischen Aufbaus von PoTeMs und ebnete den Weg für die gezielte Entdeckung neuer PoTeMs durch Genome Mining, deren Produktion durch (chemo-)enzymatische und biotechnologische Ansätze, deren späte oxidative Funktionalisierung und sogar die gezielte Modifikation ihrer Kernstrukturen. Insgesamt hat dieses Projekt wertvolle Werkzeuge für die Entdeckung und biosynthetische Veränderung von PoTeMs bereitgestellt, die nun von der Forschungsgemeinschaft genutzt werden können, um diese faszinierende Naturstoffklasse hinsichtlich potenzieller biomedizinischer Anwendungen zu optimieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Genome analysis of Pseudoalteromonas flavipulchra JG1 reveals various survival advantages in marine environment. BMC Genomics, 14(1).
Yu, Min; Tang, Kaihao; Liu, Jiwen; Shi, Xiaochong; Gulder, Tobias AM & Zhang, Xiao-Hua
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Heterologous Reconstitution of Ikarugamycin Biosynthesis in E. coli. Angewandte Chemie International Edition, 53(11), 3011-3014.
Antosch, Janine; Schaefers, Françoise & Gulder, Tobias A. M.
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Promiscuous hydroxylases for the functionalization of polycyclic tetramate macrolactams – conversion of ikarugamycin to butremycin. Chemical Communications, 51(25), 5334-5336.
Greunke, Christian; Antosch, Janine & Gulder, Tobias A. M.
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Biocatalytic Total Synthesis of Ikarugamycin. Angewandte Chemie International Edition, 56(15), 4351-4355.
Greunke, Christian; Glöckle, Anna; Antosch, Janine & Gulder, Tobias A. M.
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A Plug-and-Play System for Polycyclic Tetramate Macrolactam Expression and Functionalization. openRxiv.
Glöckle, Anna; Schuler, Sebastian; Einsiedler, Manuel & Gulder, Tobias A. M.
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Expanding Polycyclic Tetramate Macrolactam (PoTeM) Core Structure Diversity by Chemo-Enzymatic Synthesis and Bioengineering. American Chemical Society (ACS).
Schuler, Sebastian; Einsiedler, Manuel; Evers, Julia; Malay, Mert; Uka, Valdet; Schneider, Sabine & Gulder, Tobias
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Heterologous expression and optimization of fermentation conditions for recombinant ikarugamycin production. openRxiv.
Evers, Julia K.; Glöckle, Anna; Wiegand, Monique; Schuler, Sebastian; Einsiedler, Manuel & Gulder, Tobias A. M.
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A plug-and-play system for polycyclic tetramate macrolactam production and functionalization. Microbial Cell Factories, 24(1).
Glöckle, Anna; Schuler, Sebastian; Einsiedler, Manuel & Gulder, Tobias A. M.
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Expanding Polycyclic Tetramate Macrolactam (PoTeM) Core Structure Diversity by Chemo‐Enzymatic Synthesis and Bioengineering. Angewandte Chemie International Edition, 64(13).
Schuler, Sebastian; Einsiedler, Manuel; Evers, Julia K.; Malay, Mert; Uka, Valdet; Schneider, Sabine & Gulder, Tobias A. M.
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Heterologous Expression and Optimization of Fermentation Conditions for Recombinant Ikarugamycin Production. Biotechnology and Bioengineering, 122(4), 974-982.
Evers, Julia K.; Glöckle, Anna; Wiegand, Monique; Schuler, Sebastian; Einsiedler, Manuel & Gulder, Tobias A. M.
