Modulation des Podozytären Aktinzytoskeletts

• Antragsteller: Professor Dr. Tobias B. Huber; Professor Dr. Christoph B. Schell
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 241702976

Die Fußfortsatzverschmelzung ist ein charakteristisches morphologisches Merkmal podozytärer Schädigung und reflektiert strukturelle Veränderungen des podozytären Aktinzytoskeletts. Diese Veränderungen gehen mit einem zytoskelettalen Rearrangement und einer hyperkontraktilen Aktomyosinmaschinerie einher, was zu einer Funktionsstörung der glomerulären Filtrationsbarriere führt. Podozyten, die eine entscheidende Rolle in der Filterfunktion der Niere spielen, können durch diese Schädigung ihre Fähigkeit zur Aufrechterhaltung der glomerulären Barriere verlieren, was zu Proteinurie und fortschreitendem Nierenversagen führen kann. Allerdings ist bisher unklar, ob diese Restrukturierungsprozesse spezifische Muster für bestimmte glomeruläre Erkrankungen aufweisen und wie sie mit dem Schweregrad der podozytären Schädigung korrelieren. Verschiedene glomeruläre Erkrankungen, wie die Minimal Change Disease, fokal-segmentale Glomerulosklerose oder die membranöse Nephropathie, gehen mit unterschiedlichen Mechanismen der Podozytenschädigung einher, die sich in der Art und Weise, wie die Fußfortsatzverschmelzung und das zytoskeletale Rearrangement auftreten, unterscheiden könnten. Das Ziel dieses Projekts ist es, ein umfassendes Verständnis der podozytären Zytoskelettdynamik in Gesundheit und Krankheit zu gewinnen. Mithilfe integrativer Netzwerkanalysen und in situ-Detektionsmethoden sollen universelle und erkrankungsspezifische Signaturen identifiziert werden, die die uniforme Restrukturierung des Aktinzytoskeletts (sichtbar als Fußfortsatzverschmelzung) auslösen. Ein spezifisches Antikörperpanel (Core Podocyte Cytoskeleton Signature, CPCS) sowie zyklische Multiplex-Immunfluoreszenzmikroskopie werden genutzt, um glomeruläre Schädigungsmuster in Tiermodellen und Biopsien zu annotieren und mit klinischen Parametern zu korrelieren. Zusätzlich werden zentrale Regulatoren des mechanobiologischen Gleichgewichts funktionell analysiert, um pharmakologische Modulationsmöglichkeiten zu entwickeln und innovative therapeutische Ansätze für glomeruläre Erkrankungen zu ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen