In vitro und in vivo Modelle zur Analyse Helix-Loop-Helix Protein-vermittelter Reprogrammierung und maligner Transformation lymphatischer Zellen

• Antragsteller: Dr. Martin Janz; Professor Dr. Stephan Mathas
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242708166

Maligne Entartung ist nicht nur durch verstärktes Wachstum sowie eine Apoptoseresistenz der Zellen gekennzeichnet, sondern auch durch eine Störung der physiologischen Differenzierung. Dabei können Tumorzellen einen Verlust der Linien-spezifischen Genexpression bis hin zu einer zellulären Reprogrammierung aufweisen, woraus alternative Wachstums- und Überlebenssignale resultieren können. Derartige Veränderungen sind bei mehreren lymphatischen Neoplasien zu beobachten, wobei das klassische Hodgkin-Lymphom (HL) das extremste Beispiel dieses Phänomens darstellt: In starkem Kontrast zu ihrer Abstammung von B-Zellen zeigen die malignen Hodgkin/Reed-Sternberg (HRS)-Zellen einen Verlust der B-Zell-spezifischen Genexpression; zusätzlich ist dagegen eine Expression von Genen zu finden, die als charakteristisch für andere hämatopoetische Linien angesehen werden. Als zentrale Ursache dieser Reprogrammierung der HRS-Zellen konnten wir eine Blockade des B-Zell-assoziierten Transkriptionsfaktors E2A durch die E2A-Antagonisten ID2 und ABF1 identifizieren. Ausgehend von dieser Beobachtung haben wir transgene Id2- und Abf1-Mäuse generiert, die eine erhebliche Störung der B-Zell-Entwicklung aufweisen. Diesen Phänotyp betrachten wir als einen ersten Schritt hin zur Entwicklung eines Mausmodells für das HL. In weiteren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass die Aktivierung Linien-fremder Signalwege, wie z. B. die LTR-getriebene Expression des myeloischen CSF1-Rezeptors, eine zentrale Rolle für Wachstum und Überleben der HRS-Zellen spielt. Basierend auf diesen Vorarbeiten planen wir im Rahmen dieses Antrags folgende Schwerpunkte zu bearbeiten: (I) Id2 und Abf1 transgene Mäuse sollen mit Mäusen, die eine Aktivierung HL-assoziierter onkogener Faktoren tragen, gekreuzt werden. Durch diese Kombination von Differenzierungsstörung und verstärkter Proliferation und Apoptoseresistenz soll die Entwicklung eines Mausmodells für das HL forciert werden. (II) In vitro und in vivo soll die Fähigkeit Linien-fremder Gene analysiert werden, eine Reprogrammierung von B-Zellen und die Unabhängigkeit von B-Zell-Rezeptor-assoziierten Überlebenssignalen zu induzieren. Diese Versuche erfolgen vor dem Hintergrund physiologischer sowie reduzierter E2A-Aktivität. (III) Es soll in vitro und in vivo die Rolle neu identifizierter E2A-Zielgene für die maligne Transformation von Lymphozyten untersucht werden. Diese Experimente werden einerseits den Zusammenhang zwischen gestörter Differenzierung und maligner Transformation lymphatischer Zellen aufarbeiten und andererseits zur Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte für die Behandlung der zunehmenden Zahl von Lymphomentitäten mit einer Störung der E2A-Aktivität beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen