Regulation von Histon-Deacetylasen und langen nicht-kodierenden RNAs im malignen Melanom und ihre funktionelle Relevanz in BRAF-Inhibitor-induzierten Resistenzmechanismen

• Antragstellerin: Dr. Anja Heinemann
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242751778

Das maligne Melanom stellt unter den Hauttumoren die aggressivste Form dar, welche durch ein hohes Potential zur Metastasierung und einer kontinuierlich steigenden Inzidenzrate charakterisiert ist. Eine effiziente Therapie des Melanoms, insbesondere für eine Subpopulation von Melanomzellen, die eine BRAF-Mutation aufweisen, besteht durch die Verabreichung des spezifischen BRAF-Inhibitors PLX4032. Eine Behandlung mit diesem Inhibitor, welcher sich gegen die mutierte V600E Form von BRAF richtet, hat bereits ein klinisches Ansprechen in einer hohen Anzahl von Patienten mit metastasierendem Melanom gezeigt. Jedoch entwickelten die Zellen dieser Patienten nach einem initialen Ansprechen auf die PLX4032-Behandlung Resistenzen gegenüber dem Medikament. Eine Möglichkeit, die PLX4032-induzierte Resistenz zu überwinden, besteht in der simultanen Verabreichung des BRAF-Inhibitors PLX4032 zusammen mit Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDAC).Histon-Deacetylasen sind Chromatin-modifizierende Enzyme, welche durch das Modifizieren von Histonresten eine Umstrukturierung der Chromatinstruktur bewirken und somit die Expression von Genen kontrollieren. HDACs wurden für ihre zentrale Rolle in der Suppression von Apoptose beschrieben. Sie werden stark von Melanomzelllinien exprimiert, welche resistent gegenüber einer länger andauernden Behandlung mit BRAF-Inhibitoren geworden sind, was auf eine Mitwirkung von HDACs an Resistenzmechanismen hinweist. Folglich führt eine Behandlung mit HDAC-Inhibitoren zu einer Aufhebung der Resistenz durch Induktion von Apoptose in Melanomzellen. Ziel dieses Projektes ist es, die molekularen Mechanismen aufzuklären, welche die Expression von HDACs im malignen Melanom regulieren und ihre funktionelle Relevanz in der Vermittlung von BRAF-induzierten Resistenzmechanismen aufzudecken. Neben HDACs werden auch lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs) stark im malignen Melanom exprimiert und besitzen die Fähigkeit, Apoptose zu unterdrücken. Es konnte bereits gezeigt werden, dass eine Überexpression von lncRNAs Melanomzellen vor Apoptose schützt. Ziel des folgenden Projektes ist es daher zu klären, ob lncRNAs ebenfalls in der Vermittlung von BRAF-Inhibitor-induzierten Resistenzmechanismen involviert sind.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Professor Dr. Peter Hersey