Mapping the early thymic progenitor niche
Final Report Abstract
Maligne Erkrankungen des Blutes wie Leukämien können mit Hilfe einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) erfolgreich behandelt werden. Durch die vorausgehende myeloablative Therapie, die neben den Tumorzellen auch das Immunsystem zerstört, kommt es häufig zu einer lang anhaltenden Phase der Immundefizienz. Während dieser Zeit besteht die Gefahr für den Patienten, an Pilz- und bakteriellen Infektionen oder einer Reaktivierung latenter Viren zu erkranken. Die Dauer der Immundefizienz wird durch die Wiederherstellung des adaptiven Immunsystems, insbesondere der T-Zellen, bestimmt und kann Jahre in Anspruch nehmen. Aus diesem Grunde hängt der Erfolg der HSZT auch wesentlich von einem verbesserten Verständnis des Prozesses der T-Zell-Entwicklung und –Regeneration ab. Die T-Zell-Entwicklung findet im Thymus statt, ist jedoch abhängig von der regelmäßigen Besiedlung des Thymus durch Vorläuferzellen aus dem Knochenmark. Wir haben in früheren Untersuchungen derartige Vorläuferzellen charakterisiert und gezeigt, dass der Eintritt in den Thymus von zwei Chemokinrezeptoren, CCR7 und CCR9, abhängt. Die Besiedlung des Thymus durch Vorläuferzellen ist ein eng regulierter Prozess. In diesem Projekt wurde die früheste Phase der T-Zell-Entwicklung auf der Basis eines neuen Mausmodells in Kombination mit zellulärem Barcoding, das die Verfolgung der Nachkommen individueller Vorläuferzellen erlaubt, charakterisiert. Dabei wurden zelluläre und molekulare Regulationsmechanismen der Kolonisierung des Thymus aufgeklärt. Unter anderem wurde dabei die Rolle einer nichtkodiereneden RNA, microRNA miR-17~92, charakterisiert. Des Weiteren wurde durch Barcoding in Kombination mit mathematischer Modellierung die Gesamtzahl und die Anzahl für die Besiedlung zur Verfügung stehender Nischen bestimmt. Im Rahmen eines weiteren Experiments konnte gezeigt werden, dass in einem Modell einer Konditionierungstherapie vor HSZT alle derartigen Nischen geleert werden, und diese damit einer Besiedlung frischer Vorläuferzellen zur Verfügung stehen. Schließlich konnte durch weitere Barcoding-Experimente gezeigt werden, dass Nicht-T-Zellen im Thymus und T-Zellen aus unterschiedlichen Entwicklungslinien hervorgehen. Überraschenderweise haben diese Experimente auch gezeigt, dass Signale im Thymus auch andere Vorläuferzellen dazu instruieren, den T-Zell- Entwicklungsweg einzuschlagen. Insgesamt hat dieses Projekt unser Verständnis der frühesten Phase der T-Zell-Entwicklung unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen deutlich erweitert. Dieses Grundlagenwissen hat das Potential mögliche Wege aufzuzeigen, die T-Zell-Rekonstitution nach einer HSZT zu optimieren.
Publications
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(2015). Limited niche availability suppresses murine intrathymic dendriticcell development from non-committed progenitors. Blood 125:457-64
Łyszkiewicz M, Ziętara N, Föhse L, Puchałka J, Diestelhorst J, Witzlau J, Prinz I, Schambach A, Krueger A
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(2015). Multicongenic fate mapping quantification of dynamics of thymus colonization. J Exp Med 212:1589-160
Ziętara N, Łyszkiewicz M, Puchałka J, Witzlau K, Förster R, Pabst O, Prinz I, Krueger A
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(2015). Responsiveness of developing T cells to IL-7 signals is sustained by miR-17∼92. J Immunol 195(10):4832-40
Regelin M, Blume J, Pommerencke J, Vakilzadeh R, Witzlau K, Łyszkiewicz M, Ziętara N, Saran N, Schambach A, Krueger A
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(2017). T cell development by the numbers. Trends Immunol 38:128-139
Krueger A, Ziętara N, Łyszkiewicz M
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(2018). Thymus colonization: Who, how, how many? Arch Immunol Ther Exp. 66:81-88
Krueger A
