Die Rolle des Hypoxie-Signalwegs in Thymusepithelzellen für die Thymusentwicklung, -funktion und -erholung nach antineoplastischer Therapie

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Joachim Rudolf Göthert
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 243440574

Im Thymus entwickeln sich T-Zellen aus unreifen hämatopoetischen Progenitorzellen innerhalb einer hypoxischen Mikroumgebung hochspezialisierter Thymusepithelzellen (TECs), die für diese Entwicklung von wesentlicher Bedeutung sind. Dementsprechend könnte der Hypoxie-Signalweg innerhalb von TECs für die Thymusentwicklung und -funktion eine wichtige Rolle spielen. Daher ist geplant, in vivo mit Hilfe konditionaler Allele und des Foxn1-Cre Transgens zentrale Komponenten des molekularen Hypoxie-Signalwegs innerhalb von TECs zu modifizieren. In noch nicht publizierten Vorversuchen konnten wir bereits zeigen, dass dem zentralen negativen Regulator des Hypoxie-Signalwegs, dem von Hippel-Lindau-Protein (pVhl), innerhalb von TECs eine essentielle Bedeutung für die Thymusentstehung zukommt. Während in Embryonen mit TEC-spezifischem Vhl-Knockout der Thymus nur rudimentär angelegt war, fehlte bei erwachsenen Mäusen der Thymus komplett.Im vorliegenden Projekt soll der genaue Mechanismus der Entstehung dieser Thymusaplasie geklärt werden. Weiterhin ist vorgesehen, durch Ausschaltung der Hypoxie-induzierbaren Faktoren-1alpha und -2alpha innerhalb von TECs deren Bedeutung für die Thymusentstehung und -funktion zu erforschen. Der schädigende Einfluss von Strahlen- und Chemotherapie auf TECs ist zumeist reversibel. Hypoxie-induzierbare Faktoren, die bei regenerativen Prozessen innerhalb unterschiedlicher Organsysteme eine wichtige Rolle spielen, sind in der Lage, Resistenz gegenüber Bestrahlung und Chemotherapie zu vermitteln. Deshalb ist geplant, den Effekt einer TEC-spezifischen genetischen Modifikation von Hypoxie-induzierbaren Faktoren auf die Thymusregeneration nach Strahlen- und Chemotherapie zu analysieren. Schließlich ist vorgesehen zu untersuchen, ob eine pharmakologische Beeinflussung des Hypoxie-Signalwegs eine radio- beziehungsweise chemoprotektive Wirkung auf TECs und damit einen positiven Effekt auf die Thymusregeneration ausüben kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen