The OX40-OX40L molecule system in leukemia: Expression, function and modulation of NK cell reactivity
Final Report Abstract
NK-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Immunüberwachung von malignen Erkrankungen, insbesondere bei Leukämien. Ihre Reaktivität wird durch eine Balance aus Signalen einer Vielzahl von aktivierenden und inhibierenden Rezeptoren reguliert, wozu auch Mitglieder der TNF Familie beitragen. Zahlreiche Moleküle aus dieser Molekülfamilie spielen eine wichtige Rolle bei der Aktivierung, Proliferation und Apoptose sowohl von Tumor- als auch von Immuneffektorzellen. Es ist bekannt, dass NK-Zellen nach Aktivierung das TNF-Familienmitglied OX40 Ligand (OX40L) auf der Oberfläche hochregulieren können. Dieser ist bislang vorrangig als von antigenpräsentierenden Zellen exprimierter Ligand für OX40 auf T-Zellen bekannt und überträgt wie viele andere Liganden aus der TNF Familie nach Interaktion mit seinem Rezeptor bidirektional Signale. Zu seiner Funktion bei NK-Zellen und deren Interaktion mit Tumorzellen ist bislang wenig bekannt. Wir konnten zeigen, dass polyklonale NK-Zellen, welche mittels unterschiedlicher Protokolle für einen adoptiven NK-Zelltransfer in Tumorpatienten generiert werden können, differentiell OX40L exprimieren. Eine Signalübertragung via OX40L in die NK-Zellen führte zu einer Aktivierung und gesteigerten IFN-g Ausschüttung der NK-Zellen. Darüber hinaus wurden von uns monoklonale Antikörper für den zugehörigen Rezeptor OX40 generiert und funktionell charakterisiert. Mittels dieser konnten wir zeigen, dass OX40 auf Leukämiezellen, vor allem bei AML und ALL Patienten, in einem hohen Prozentsatz exprimiert wird und eine Freisetzung pathophysiologisch relevanter Zytokine, sowie Steigerung der metabolischen Aktivität der Leukämiezellen vermittelt. Während bei der AML die OX40 Expression signifikant assoziiert ist mit der t(15;17) Translokation (PML/RARA) und der FLT3-ITD Mutation, gibt es bei der ALL eine signifikante Assoziation mit dem BCR-ABL und dem very high risk (VHR) Status, sowie mit dem signifikant kürzeren Gesamtüberleben. Hinsichtlich der Interaktion von OX40 und OX40L bei der Immunüberwachung maligner Zellen durch NK-Zellen zeigen unsere Ergebnisse zudem, dass durch das Molekülsystem die Reaktivität der NK-Zellen gegenüber primären AML und ALL Patientenzellen gesteigert wird.
Publications
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Expression of the Immune Checkpoint Modulator OX40 in Leukemia Is Associated with BCR-ABL Positivity. Neoplasia. 2018 Nov;20(11):1150-1160
Kathrin Rothfelder, Ilona Hagelstein, Malte Roerden, Gunnar Blumenstock, Martin Hofmann, Tina Nuebling, Gundram Jung, Helmut Rainer Salih and Daniela Dörfel
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The Immune Checkpoint Modulator OX40 and Its Ligand OX40L in NK-Cell Immunosurveillance and Acute Myeloid Leukemia. Cancer Immunol Res. 2018 Feb;6(2):209-221
Tina Nuebling, Carla Emilia Schumacher, Martin Hofmann, Ilona Hagelstein, Benjamin Joachim Schmiedel, Stefanie Maurer, Birgit Federmann, Kathrin Rothfelder, Malte Roerden, Daniela Doerfel, Pascal Schneider, Gundram Jung, and Helmut Rainer Salih
