Zellbasierte microRNA-Expression als Marker für den Therapieerfolg von Behandlungen mit Bevacizumab (Avastin) in Patienten mit kolorektalem Karzinom

• Antragstellerin: Dr. Christin Gasch
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 244723291

Durch den Einsatz von Angiogenesehemmern wie Bevacizumab (Avastin) haben sich die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom in den letzten Jahren deutlich verbessert. Dennoch weist ein großer Teil der behandelten Patienten eine Resistenz gegenüber den Therapiemaßnahmen auf. So zeigt die Verabreichung von Bevacizumab in etwa der Hälfte der Patienten nicht die erwünschte Wirksamkeit, ist jedoch durch die auftretenden Nebenwirkungen mit einer Einschränkung der Lebensqualität verbunden. Verlässliche Marker die eine Überwachung und/oder Vorhersage des Therapieerfolges erlauben sind derzeit nicht bekannt. Zirkulierende Tumorzellen (CTCs) und eine erhöhte Anzahl zirkulierender epithelialer Vorläuferzellen (CEPs) im peripheren Blut von Krebspatienten konnten in zahlreichen Studien mit einer Progression der Tumorerkrankung und Therapieresistenz korreliert werden. Eine prognostische Relevanz von CTCs/CEPs für Patienten unter anti-angiogenetischer Therapie konnte jedoch bisher nicht eindeutig nachgewiesen werden. CTCs/CEPs sind komplexe Zellpopulationen aus phänotypisch und genetisch unterschiedlichen Subpopulationen. Nur wenige CTCs sind in der Lage in distanten Organen zu soliden Metastasen auszuwachsen. Welche spezifischen Zellmerkmale diese erhöhte Malignität voraussetzt, ist jedoch derzeit noch unklar. Eine Subpopulation von CEPs, die eine Schlüsselrolle in der Entwicklung von Therapieresistenzen spielt konnte bisher ebenfalls nicht identifiziert werden.Daher besteht das Ziel meines Projektes darin (i) die Heterogenität von CTCs/CEPs durch das Erstellen von miRNA-Expressionsprofilen näher zu untersuchen sowie (ii) ein miRNA-Expressionsmuster zu identifizieren, welches in Kombination mit der Einzelzellanalyse von CTCs/CEPs eine Vorhersage des Therapieerfolges von Bevacizumab ermöglicht. Die Untersuchung der Heterogenität von CTCs/CEPs bezüglich ihrer miRNA-Expression wird mit einer Kombination aus immunzytochemischen Färbungen und in situ Hybridisierungen erfolgen. Hierbei werden meine Analysen verschiedene miRNAs beinhalten, für die bereits eine pathologische Relevanz für die Malignität und/oder Angiogenese von Tumoren beschrieben wurde. Um ein spezifisches miRNA-Expressionsmusters als Marker für die Wirksamkeit von Bevacizumab zu erhalten, erfolgt außerdem eine longitudinale Untersuchung von CTCs/CEPs aus Patienten mit kolorektalem Karzinom unter Bevacizumab-Therapie. Der Vergleich der erhaltenen Daten mit dem klinischen Verlauf der Patienten, wird zur Identifikation einer Gruppe von miRNAs führen, welche eine Vorhersage und Überwachung der Wirksamkeit von Bevacizumab ermöglicht und folglich von großem klinischen Nutzen sein wird. Weiterführende funktionelle Analysen dieser miRNAs werden mit Hilfe von Zelltransfektionsexperimenten durchgeführt und könnten außerdem zur Entwicklung von neuen Strategien zur Überwindung von Resistenzen gegenüber anti-angiogenetischen Therapien beitragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Dr. Albert Mellick