Mechanismen der Therapieresistenz in kolorektalen Karzinomen: Apoptoseregulation durch microRNA-vermittelte oxidativ-metabolische Effekte

• Antragsteller: Professor Dr. Wilfried Roth
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 244751722

Defekte in den apoptotischen Signalkaskaden stellen wichtige zelluläre Ursachen der Therapieresistenz maligner Tumoren dar. Im Falle von kolorektalen Karzinomen trägt bei einem Teil der Patienten eine primäre oder erworbene Radio- und Chemoresistenz wesentlich zum schlechten Therapieansprechen bei. Bislang ist es jedoch weder gelungen, zuverlässige molekulare Marker für therapieresistente Karzinome zu identifizieren, noch die Radiochemoresistenz effizient zu überwinden. Ein besseres Verständnis der zellulären Ursachen einer gesteigerten Resistenz der Tumoren ist daher eine zentrale Voraussetzung zur Entwicklung besserer diagnostischer und therapeutischer Verfahren. Ein wichtiges Kennzeichen einer erhöhten Apoptose-Resistenz von Tumorzellen ist die verminderte Expression der pro-apoptotischen Proteine der Bcl-2-Familie. Im Rahmen unserer Vorarbeiten zu diesem Antrag fanden wir, dass eine erhöhte Expression der durch Bestrahlung regulierten microRNA-210 (miR-210) in Kolonkarzinomen eine wichtige Rolle bei der Einleitung der Apoptose spielt. Ein entscheidender und bislang noch nicht beschriebener Wirkmechanismus für den zytotoxischen Effekt der miR-210 ist die Aktivierung des pro-apoptotischen Proteins Bim. Hierbei spielt die miR-210-vermittelte Erhöhung des zellulären ROS-Gehaltes eine Rolle, wodurch es über eine Aktivierung von CHOP und FOXO-Transkriptionsfaktoren zu einer gesteigerten Expression von Bim kommt. Im hier beantragten Projekt wollen wir zeigen, dass die miR-210-abhängige Induktion der Bim-Expression durch eine Suppression der Atmungs-kettenkomponenten NDUFA4 und SDHD mit konsekutiver Hemmung der Atmungsketten¬komplexe und verstärkter ROS-Freisetzung verursacht wird. Sowohl im Kolonkarzinommodell als auch im Tiermodell werden wir weiterhin untersuchen, inwiefern sowohl dieser spezifische Mechanismus als auch eine generelle Modulation der oxidativ-metabolischen Aktivität die zelluläre Apoptoseresistenz regulieren. Weiterhin konnten wir im Rahmen unserer Vorarbeiten bereits eine bestrahlungsabhängige Regulation der miR-210 nachweisen. Hierbei wollen wir untersuchen, welche Transkriptionsfaktoren in diesem Kontext eine Rolle spielen. Weiterhin soll auch die Wirkung der Bestrahlung hinsichtlich der miR-210-Expression in nicht-tumorigenem Gewebe analysiert werden. Außerdem soll in einem weiteren Projektteil die prognostische Aussagekraft der Expression von miR-210 und Bim in einem großen Kollektiv von humanen Kolonkarzinomproben (n=1250) untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen