Die funktionelle Rolle Aire-abhängiger regulatorischer T Zellen in der Aufrechterhaltung der Immuntoleranz gegen periphere Antigene

• Antragsteller: Dr. Sven Malchow
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 244784859

CD4+ Foxp3+ regulatorische T Zellen (Tregs) eine entscheidende Rolle in der Regulation der Immunhomöostase, Immuntoleranz und bei der Immunantwort auf fremde und körpereigene Antigene durch die Unterdrückung der Proliferation und Zytokinproduktion verschiedener Immunzelltypen. Um effektive Therapien zu entwickeln und das Risiko katastrophaler systemischer Nebenwirkungen zu reduzieren ist es essentiell, die grundsätzliche Natur von endogenen Tregs zu erforschen sowie die (Selbst-)Antigene von endogenen Tregs zu identifizieren. Vor Kurzem gelang es uns, eine Population natürlich vorkommender Tregs (genannt MJ23) zu identifizieren, die einen konservierten T Zellrezeptor (TCR) exprimiert und durch antigen-gesteuerte Selektion stark in Mäusen mit Prostatakrebs angereichert ist. Mit Hilfe dieses Modellsystems war es zum allerersten Mal möglich eine natürlich vorkommende, tumor-assoziierte Treg Population auf ihren Entstehungsprozess, Antigenspezifität und ihren Lebenszyklus hin zu untersuchen. Kurz zusammengefasst: Unsere Untersuchungen zeigten, dass MJ23 Tregs keine tumor-spezifischen Antigene sondern ein Prostata assoziiertes Antigen erkennen und, dass die Entwicklung der (MJ23) Treg Spezifität vom Transkriptionsfaktor Aire (autoimmune-regulator) abhängig ist. Aire wird im Thymus durch medulläre Epithelzellen (mTECs) exprimiert wodurch die Expression gewebespezifischer Selbstantigene gefördert und so bei Induzierung der immunologischen Toleranz gegen periphere Organe mitwirkt. Mutationen in Aire sind verbunden mit der humanen polyendokrinen Autoimmunerkrankung APECED/APS-1 und Aire-defiziente Mäuse, genau wie APECED Patienten, entwickeln eine Autoimmunpathologie in multiplen Organen. Die überwiegende Mehrheit von Aire-Studien waren bisher auf die Deletion von autoreaktiven T Zellen fokussiert. Unsere Entdeckung zeigt, dass Aire für die Entwicklung von einigen natürlich vorkommenden Treg Spezifitäten im Thymus entscheidend ist und suggeriert die Existenz von endogenen Treg Untergruppen, z.B. Aire-abhängige Antigene erkennende (Aire-dep Tregs) und Aire-unabhängige Antigene (Aire-ind Tregs) erkennende Tregs. Ziel dieses Antrags ist die Untersuchung der funktionellen Rolle der Airedep Tregs in der Unterdrückung von Autoimmunität durch selbst-reaktive T Zellen in peripheren Organen. Außerdem wird die Bedeutung thymus-externer Aire-Expression für die Immuntoleranz sowie die Verbreitung von Aire-dep Tregs innerhalb des peripheren Treg Repertoires untersucht. Es ist die zentrale Hypothese dieses Antrags, dass Aire-dep Tregs einen spezifischen Treg Verbund ausmachen, dessen TCR Repertoire ungleich zum Aire-ind Treg Repertoire ist und entscheidende Funktionen der peripheren Toleranz gegen organ-spezifische Antigene bereitstellt. Die Ergebnisse der geplanten Studien werden voraussichtlich das grundlegende Verständnis der Treg Biologie bereichern, als auch die Entwicklung verbesserter Immuntherapien gegen Autoimmunerkrankungen und Krebs unterstützen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Peter A. Savage, Ph.D.