Einfluss des CD28-Signals auf die funktionelle Programmierung und Re-Programmierung von Maus- und humanen Gedächtnis- sowie induzierten regulatorischen T-Zellen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Niklas Beyersdorf, seit 10/2017
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 245011612

T-Zellimmunität beruht auf der Differenzierung naiver T-Zellen zu funktionell unterschiedlichen Effektor-/Gedächtnis-Zellen wie z.B. Th1-, Th2- oder Th17-Zellen. Selbst voll differenzierte T-Zellen können allerdings noch Eigenschaften von anders differenzierten T-Zellen annehmen. Im Gegensatz zur Aktivierung naiver T-Zellen sind die molekularen Mechanismen dieser Reprogrammierung von Effektor-/Gedächtnis sowie induzierten regulatorischen T-Zellen nur unzureichend charakterisiert. Daher möchten wir die Rolle von CD28, dem bedeutendsten kostimulatorischen Molekül auf T-Zellen, bei der Reprogrammierung von Maus- und humanen T-Zellen näher untersuchen. Dafür stehen uns sowohl Reagenzien, die die Interaktion von CD28 mit seinen natürlichen Liganden, den B7-Molekülen, inhibieren als auch ein neuartiges Mausmodell (iCD28k.o.-Mäuse) zur Verfügung. In diesen CD28-/flox rosa(CreERT2) (iCD28k.o.)-Mäusen kann durch Gabe des Östrogenanalogons Tamoxifen die Expression von CD28 abgeschaltet werden. Wir werden sowohl Ligandenbindungsblockaden als auch die iCD28k.o.-Tiere einsetzen, um den Beitrag von CD28 zur Reprogrammierung von T-Zellen in vitro und während antigengetriebener Immunantworten in vivo zu analysieren. Da die funktionelle Differenzierung von T-Zellen eng an die Expression bestimmter Transkriptionsfaktoren wie T-bet oder Gata-3 geknüpft ist, wird deren Bestimmung ein zentrales Element der T-Zellcharakterisierung in unseren Experimenten sein. Von dem hier vorgeschlagenen Projekt kann man nicht nur einen Beitrag zu einem verbesserten Verständnis grundlegender Mechanismen der T-Zelldifferenzierung erwarten, sondern auch die Benennung von Ansatzpunkten für neuartige Therapien bei Patienten, die im Gegensatz zu den sauber gehaltenen Labortieren sehr viele ausdifferenzierte Gedächtnis-T-Zellen besitzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Thomas Hünig, bis 9/2017