Genetische Regulation von CD177 und die Rolle der CD177-Proteinase 3 Interaktion bei der ANCA-assoziierten Vaskulitis.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unsere Arbeiten im Rahmen dieses DFG-Projekts haben neue Erkenntnisse über die genetische und epigenetische Regulation von CD177 gebracht. Wir haben dabei eine neue Form der zufälligen monoallelischen Expression eines neutrophilen-spezifischen Rezeptors erarbeitet, der eine wichtige Rolle in der Präsentation des PR3 Autoantigen spielt. Diese Befunde erklären das bimodale Membran-PR3 Expressionsmuster, das wichtige klinischrelevante Implikationen in der AAV hat. Wir haben darüber hinaus die Interaktion von PR3 und CD177 auf molekularer Ebene charakterisiert. Dabei haben wir Erklärungen für eine epitoprelevante PR3 Orientierung auf der Zelloberfläche von Neutrophilen erarbeitet. Letztlich ist PR3 nicht nur Autoantigen, sondern auch eine enzymatisch aktive Protease. Wir haben neben den Effekten von CD177 auf diese enzymatische PR3 Aktivität, auch den Transfer von aktivem PR3 auf das Endothel gezeigt und die funktionellen und strukturellen Konsequenzen dieses Prozesses heraus gearbeitet. Unsere Untersuchung ergaben neue Erkenntnisse zur Prozessierung von PR3 aus seiner inaktiven Proform und die Bedeutung dieses Prozesses für die Generierung des PR3 Signalkomplexes auf der Zelloberfläche von Neutrophilen. Speziesdifferenzen haben die Etablierung eines PR3-ANCA Models verhindert und wir müssen in der Zukunft diesbezüglich neue Strategien testen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2015). Neutrophil serine proteases exert proteolytic activity on endothelial cells. Kidney Int. 88, 764-775
Jerke U., D.P. Hernandez, P. Beaudette, B. Korkmaz, G. Dittmar, R. Kettritz
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(2016). Lessons from a double-transgenic neutrophil approach to induce antiproteinase 3 antibody-mediated vasculitis in mice. J Leuk Biol. 100 (6), 1443-1452
Schreiber A., Eulenberg-Gustavus C., Bergmann A., Jerke U., R. Kettritz
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(2017). Characterization of the CD177 interaction with the ANCA antigen proteinase 3. Sci. Rep. 7, 43328
Jerke, U., S.F. Marino, O. Daumke, R. Kettritz
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(2017). Gene silencing and a novel monoallelic expression pattern in distinct CD177 neutrophil subsets. J Exp Med. 214, 2089-2101
Eulenberg-Gustavus, C., S. Bähring, P.G. Maass, F.C. Luft, R. Kettritz
