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Genetic regulation of CD177 and the role of CD177-proteinase-3 interactions in ANCA-associated vasculitis.

Subject Area Nephrology
Term from 2013 to 2017
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 246135856
 
Final Report Year 2018

Final Report Abstract

Unsere Arbeiten im Rahmen dieses DFG-Projekts haben neue Erkenntnisse über die genetische und epigenetische Regulation von CD177 gebracht. Wir haben dabei eine neue Form der zufälligen monoallelischen Expression eines neutrophilen-spezifischen Rezeptors erarbeitet, der eine wichtige Rolle in der Präsentation des PR3 Autoantigen spielt. Diese Befunde erklären das bimodale Membran-PR3 Expressionsmuster, das wichtige klinischrelevante Implikationen in der AAV hat. Wir haben darüber hinaus die Interaktion von PR3 und CD177 auf molekularer Ebene charakterisiert. Dabei haben wir Erklärungen für eine epitoprelevante PR3 Orientierung auf der Zelloberfläche von Neutrophilen erarbeitet. Letztlich ist PR3 nicht nur Autoantigen, sondern auch eine enzymatisch aktive Protease. Wir haben neben den Effekten von CD177 auf diese enzymatische PR3 Aktivität, auch den Transfer von aktivem PR3 auf das Endothel gezeigt und die funktionellen und strukturellen Konsequenzen dieses Prozesses heraus gearbeitet. Unsere Untersuchung ergaben neue Erkenntnisse zur Prozessierung von PR3 aus seiner inaktiven Proform und die Bedeutung dieses Prozesses für die Generierung des PR3 Signalkomplexes auf der Zelloberfläche von Neutrophilen. Speziesdifferenzen haben die Etablierung eines PR3-ANCA Models verhindert und wir müssen in der Zukunft diesbezüglich neue Strategien testen.

Publications

  • (2015). Neutrophil serine proteases exert proteolytic activity on endothelial cells. Kidney Int. 88, 764-775
    Jerke U., D.P. Hernandez, P. Beaudette, B. Korkmaz, G. Dittmar, R. Kettritz
    (See online at https://doi.org/10.1038/ki.2015.159)
  • (2016). Lessons from a double-transgenic neutrophil approach to induce antiproteinase 3 antibody-mediated vasculitis in mice. J Leuk Biol. 100 (6), 1443-1452
    Schreiber A., Eulenberg-Gustavus C., Bergmann A., Jerke U., R. Kettritz
    (See online at https://doi.org/10.1189/jlb.5A0116-037R)
  • (2017). Characterization of the CD177 interaction with the ANCA antigen proteinase 3. Sci. Rep. 7, 43328
    Jerke, U., S.F. Marino, O. Daumke, R. Kettritz
    (See online at https://doi.org/10.1038/srep43328)
  • (2017). Gene silencing and a novel monoallelic expression pattern in distinct CD177 neutrophil subsets. J Exp Med. 214, 2089-2101
    Eulenberg-Gustavus, C., S. Bähring, P.G. Maass, F.C. Luft, R. Kettritz
    (See online at https://doi.org/10.1084/jem.20161093)
 
 

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