Synergistische Inhibition der Initiation solider humaner Karzinome durch kombinierte beta4-Integrin-Depletion der Tumorzellen und E-/P-Selektin-Depletion des Tumorstromas

• Antragsteller: Professor Tobias Lange, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 246505577

Humane Tumorzellen unterschiedlicher Entitäten sind für das Wachstum als Primärtumorverband in vivo signifikant auf die Expression von Integrin beta 4 (ITGB4) angewiesen. Bei gleichzeitigem Fehlen der E- und P-Selektine in den Endothelzellen der Mikrogefäße des umliegenden Tumorstromas ist die Tumoretablierung synergistisch reduziert. Dahingegen hat eine alleinige E- und P-Selektin-Defizienz (E-/P-Selektin-KO) keine Auswirkung auf die Tumoretablierung. In Vorarbeiten zu diesem Vorhaben konnten wir feststellen, dass ITGB4-depletierte (ITGB4-KD) Tumorzellverbände eine gesteigerte Infiltration durch myeloid-derived suppressor cells (MDSC) aufweisen, ein Umstand, der bei gleichzeitigem E-/P-Selektin-KO ausbleibt. ITGB4-KD Tumorzellen attrahieren vermehrt Leukozyten im 3D-Kulturmodell durch erhöhte Freisetzung verschiedener Chemokine. MDSC sind für ihre wachstumsförderlichen Effekte auf Tumorzellen bekannt. Unsere Hypothese ist, dass MDSC mit E-/P-Selektin auf der luminalen Seite der Tumor-Mikrogefäße interagieren müssen, um in die sich entwickelnden Tumore einwandern zu können. ITGB4-KD Tumorzellen sind offenbar spezifisch angewiesen auf Wachstumsstimuli aus MDSC. Fehlt ihnen dieser Stimulus, gehen sie durch Anoikis zugrunde. Das hier beantragte Fortsetzungsprojekt hat zum Ziel, die aufgrund der Vordaten angenommenen pathophysiologischen und molekularen Zusammenhänge durch umfangreiche weitere Analysen zu beweisen, auf alternative Mausmodelle sowie klinisches Material zu übertragen sowie das neue Wissen für eine mögliche therapeutische Anwendung beim Menschen zumindest ansatzweise nutzbar zu machen. Das Fortsetzungsprojekt adressiert daher u.a. folgende Kernfragen: Haben MDSC einen direkt wachstums-förderlichen Einfluss speziell auf ITGB4-KD Tumorzellen oder auch auf Kontrollzellen mit normalem ITGB4-Status? Verhilft eine Co-Injektion mit MDSC den ITGB4-KD Tumorzellen zum Wachstum im E-/P-Selektin-KO Milieu? Exprimieren Endothelzellen der Tumor-Mikrogefäße E-/P-Selektin und können MDSC mit diesen Molekülen interagieren? Wirken ITGB4-KD und E-/P-Selektin-KO auch im immunkompetenten host synergistisch auf das Tumorwachstum? Gibt es eine inverse Korrelation von ITGB4-Expression und tumor-assoziierten Leukozyten/ MDSC in klinischem Patientenmaterial? Eignet sich eine möglicherweise funktionell bedeutsame aberrante Glykosylierung von ITGB4 auf Tumorzellen als potenzielles therapeutisches target?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Australien, Schweiz
• Kooperationspartner: Dr. Arun Everest-Dass; Dr. Francis Jacob