Metabolic status of the human oral mucosa under physiological conditions, upon metabolic stress or following malignant transformation
Final Report Abstract
Ziel der Arbeit war die Untersuchung der metabolischen Tumortransformation von gesunder Mundschleimhaut, über Mundschleimhaut von Tumorpatienten bis hin zu Tumorbiopsien von Patienten mit oralem Plattenepithelkarzinom. Die Untersuchung erfolgte an einem Tumorkollektiv wo erstmalig sowohl Biopsien vom Tumor als auch der Gingiva von Tumorpatienten gewonnen werden konnten. Zusätzlich erfolgte die Entnahme von Gingiva eines gesunden Vergleichkollektives. An Untersuchungsmethoden erfolgten neben der Biolumineszenzmikroskopie die Expressionsbestimmungen mittels RT-PCR-Analyse sowie die Bestimmung des Proteoms wichtiger Glukose- und Laktattransporter mittels Immunhistochemie und Western-Blot-Analyse. Klinische Daten wurden über einen Zeitraum von bis zu 15 Jahren erhoben. Wir konnten zeigen, dass insbesondere Laktat einen stetigen Anstieg im Rahmen der Tumortransformation zeigt. Glukose zeigt einen entprechenden, jedoch inversenZusammenhang, der jedoch nicht so stark ausgeprägt war. Auch waren die beiden Metabolite Laktat und Glukose miteinander negativ korreliert. Als mögliche Surrogatparameter für Laktat konnten wir MCT-1, MCT-4, und CD147 identifizieren. Die Glukosetransporter GLUT-1 und GLUT-3 konnten zwischen Gingiva von gesunden Patienten und Tumorbiopsien differenzieren. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass Laktat eine prädiktive Aussage über den Malignitätsgrad des oralen Plattenepithelkarzinoms besitzt. Interessanterweise korreliert Laktat mit der Tumorgröße, nicht jedoch in unserem Kollektiv mit dem Lymphknotenstatus. Es konnte eindeutig gezeigt werden, dass Hochlaktattumore eine schlechtere Prognose hinsichtlich Rezidivrate und Gesamtüberleben aufweisen. Somit könnte Laktat ein unabhängiger neuer Prädiktor für das orale Plattenepithelkarzinom darstellen. Im Subkollektiv der Tumorpatienten nach Operation und adjuvanter Bestrahlung konnten wir auch zeigen, dass Hochlaktattumor schlechter auf die Therapie ansprechen und ein schlechteres Überleben zeigen. Hinsichtlich einer individualisierten Therapie könnten in Zukunft Inhibitoren der Laktattransporter eine Rolle spielen, um die metabolische Tumortransformation pharmakologisch zu beeinflussen und den Laktatlevel in Tumoren zu senken und sie somit sensitiver für eine Tumortherapie zu machen.
Publications
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Lactate as a predictive marker for tumor recurrence in patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) post radiation: a prospective study over 15 years. Clin Oral Investig, 20(8):2097-2104, 2016
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Significance of endothelial progenitor cells (EPC) for tumorigenesis of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): possible marker of tumor progression and neovascularization? Clin Oral Investig. 2016 Nov;20(8):2293-2300
Ziebart T, Blatt S, Günther C, Völxen N, Pabst A, Sagheb K, Kühl S, Lambrecht T
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Biomarkers in diagnosis and therapy of oral squamous cell carcinoma: A review of the literature. J Craniomaxillofac Surg. 2017 May;45(5):722-730
Blatt S, Krüger M, Ziebart T, Sagheb K, Schiegnitz E, Goetze E, Al-Nawas B, Pabst AM
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Comparative metabolic analysis in head and neck cancer and the normal gingiva. Clin Oral Investig. 2017 Jul 22 [Epub ahead of print]
Voelxen NF, Blatt S, Knopf P, Henkel M, Appelhans C, Righesso LAR, Pabst A, Goldschmitt J, Walenta S, Neff A, Mueller-Klieser W, Ziebart T
