Wiederherstellung von photopischem Sehen durch Zelltransplantation

• Antragsteller: Professor Dr. Marius Ader
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 246716412

Einschränkungen der Sehfähigkeit und Erblindung aufgrund einer Degeneration der lichtsensitiven Zellen der Netzhaut - der Fotorezeptoren - stellen die häufigste Ursache für Behinderung in industrialisierten Staaten dar. Stäbchen-Photorezeptoren sind dabei für Sehen unter schwachen Lichtverhälnissen zuständig (skotopisches Sehen), wohingegen Zapfen-Photorezeptoren unter Tageslichtbedingungen (photopisches Sehen) aktiv sind. Besonders der Verlust der Zapfen-Fotorezeptoren, wie es bei der alters-bedingten Makuladegeneration (AMD) oder Zapfen-Stäbchen Dystrophien beobachtet wird, führt zu einer Einschränkung des fokussierten Tagessehens und der Farbwahrnehmung. Eine mögliche Behandlung könnte der Ersatz verlorener Fotorezeptoren durch Zelltransplantation sein. Tatsächlich konnte in ersten vorklinischen Studien gezeigt werden, dass unreife Stäbchen-Fotorezeptoren nach einer Transplantation die Fähigkeit besitzen, korrekt in die erwachsene, nicht-neurogene Mausnetzhaut zu integrieren und reife, funktionale Fotorezeptoren auszubilden. Da die Stäbchen-dominierte Mausnetzhaut genügend Spendermaterial bereitstellt, konzentrierten sich bisher die meisten Transplantationsstudien auf Stäbchen-Photorezeptoren als Spenderzellen, wohingegen Untersuchungen zur Transplantation von Zapfen aufgrund deren geringer Verfügbarkeit stark einschränkt sind. Daher planen wir, die Möglichkeit einer Wiederherstellung von photopischem Sehen durch die Transplantation von Zapfen und Zapfen-ähnlichen Zellen in vor-klinischen Mausmodellen mit Zapfenfunktionsverlust zu untersuchen. Um die zellulären und molekularen Vorraussetzungen für eine erfolgreiche Zapfentransplantation aufzuklären, werden wir zum einen Zapfen-spezifische Reporter-Mäuse verwenden und zum anderen eine alternative Quelle für Zapfen-ähnliche Photorezeptoren für Transplantationsstudien etablieren. Die Netzhäute von neural retina leucine zipper- (Nrl) defizienten Mäusen sind durch die Abwesenheit von Stäbchen gekennzeichnet und bestehen stattdessen ausschliesslich aus Zapfen und Zapfen-ähnlichen Photorezeptoren. Somit können ausreichende Mengen von Zapfen-ähnlichen Photorezeptoren aus Nrl-defizienten Netzhäuten isoliert werden, um ihre Migration, Integration und Reifung nach einer Transplantation in die erwachsene Mausnetzhaut zu untersuchen. Insbesondere wollen wir klären, ob Zapfen(-ähnliche) Photorezeptoren funktional in die neuronalen Kreisläufe von Mausmodellen, die durch Zapfenverlust charakterisiert sind, integrieren. Aufgrund der Wichtigkeit von photopischem Sehen für den Menschen stellt die geplante Machbarkeitsstudie zur Wiederherstellung von Zapfen-vermittelter Lichtdetektion eine essentielle Vorraussetzung dar, um den Weg in Richtung einer klinischen Anwendung von Zell-basierten Methoden für die Behandlung von bis heute unheilbaren Krankheiten der Netzhaut zu evaluieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen