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SFB 1140:  Nierenerkrankungen - vom Gen zum Mechanismus (KIDGEM)

Fachliche Zuordnung Medizin
Biologie
Förderung Förderung von 2015 bis 2019
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 246781735
 
Erstellungsjahr 2020

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Hochdurchsatztechnologien haben bemerkenswerte Fortschritte beim Verständnis des genetischen Beitrags zur menschlichen Krankheit ermöglicht. Der SFB 1140 (KIDGEM) wurde implementiert, um die Lücke zwischen hochdimensionalen genetischen Daten und mechanistischen Erkenntnissen zu schließen. Diese Information ist zur Prävention oder zur Behandlung von Erbkrankheiten erforderlich, wobei der Schwerpunkt von KIDGEM auf erblichen glomerulären Erkrankungen, tubulären Erkrankungen und Signalwegen bei erblichen Nierenerkrankungen liegt. In der ersten Förderperiode hat KIDGEM in allen Forschungsbereichen erhebliche Fortschritte erzielt und über 200 Publikationen veröffentlicht. Wichtige Erfolge sind die Charakterisierung der Proteinmodule, aus denen das Schlitzdiaphragma (SD) besteht, die Charakterisierung evolutionär konservierter Signalkaskaden und die Entwicklung neuer Strukturmodelle der glomerulären Filtrationsbarriere. Anstatt als statische Barriere zu wirken, zeigte die Gefrier-Substitutions-Elektronenmikroskopie, dass sich SD-Moleküle dynamisch verhalten und sich kontinuierlich dem Raum zwischen den Podozyten-Fußfortsätzen anpassen. Die Untersuchung von Integrin-Alpha-3-Mutationen (ITGA3), welche zu einem erblichen Nieren-Haut-Syndrom führen, ergab, dass ITGA3-Mutationen die zelluläre Mikro-Umgebung verändern. Genomweite Assoziationsstudien identifizierten nicht nur neuartige Gene für chronische Nierenerkrankungen, sondern verbanden Einzelnukleotidpolymorphismen mit bisher unbekannten Stoffwechselwegen. Die Analyse von Proteinkomplexen, die an Histonmodifikationen beteiligt sind, ergab, dass Podozyten epigenetische Programme verwenden, um sich an Stress anzupassen. Obwohl bekannt ist, dass sich die meisten Genprodukte, die für zystische Nierenerkrankungen verantwortlich sind, im Zilium befinden, ist die genaue molekulare Funktion der meisten mit Zilien assoziierten Proteine unbekannt. Eine neuartige UV-Vernetzungsmethode zur Untersuchung von Protein-RNA-Wechselwirkungen (FLASH) ergab, dass einige Zilien RNA-Bindungseigenschaften aufweisen. Darüber hinaus wurden erste potentielle Liganden für Polycystin-1 isoliert, die neue Einblicke in die molekulare Pathogenese der autosomal dominanten polyzystischen Nierenerkrankung liefern. Während PKHD1 lange Zeit als einziges Gen für die autosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD) galt, identifizierte KIDGEM DAZ Interacting Protein 1-Like (DZIP1L) als zweites ARPKD-Gen und entdeckte, dass mehrere Komponenten des DYNEIN-2-Komplexes in Patienten mit Skeleto-Nieren-Ciliopathien mutiert sind. Bei dem Versuch, Proteine zu charakterisieren, die an angeborenen Fehlbildungen von Niere und Harnwegen (CAKUT) beteiligt sind, entdeckte KIDGEM Transkriptionsfaktoren, die Fibroblasten in Tubulus-ähnliche Zellen der Niere umwandeln können. Die induzierten Nierenepithelzellen können entzellularisiertes Nierengewebe wieder besiedeln und Nieren-ähnliche Strukturen bilden. Diese Erkenntnisse haben Auswirkungen auf die Erzeugung von ex-vivo-Modellen für erbliche Nierenerkrankungen und können neue Ansätze zur Behandlung chronischer Nierenerkrankungen liefern. KIDGEM charakterisierte auch grundlegende pathogene Mechanismen bei erblichen Nierenerkrankungen, die von der Rolle der Autophagie bei polyzystischen Nierenerkrankungen bis zur Biogenese von Mitochondrien reichen, und unterstrich damit die Gesamtstrategie von KIDGEM bei der Schaffung eines Forschungsumfelds, das die Entdeckung von Genen mit der Charakterisierung der Genfunktion verbindet.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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