Die Rolle von Cohesinregulatoren in der Meiose der Maus

• Antragsteller: Professor Dr. Rolf Jessberger
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Evolutionäre Zell- und Entwicklungsbiologie der Tiere ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 247235880

Cohesin, ein dreigliedriger Proteinring aus vier Untereinheiten, ist essentiell für die Schwesterchroma-tidcohäsion (SCC) und zentral involviert in der DNA Rekombination und Reparatur, Regulation der Genexpression, Telomerschutz und wahrscheinlich weiteren Prozessen. Mehrere pro- und anti-Schwesterchromatid-Cohäsionsproteine sind notwendig, um die Bindung von Cohesin an Chromoso-men, die Etablierung und Aufrechterhaltung aber auch Lösung von SCC in der Mitose zu gewährleis-ten. Zu den bislang bekannten pro-SCC Faktoren gehören ESCO1, ESCO2 und Sororin, die Proteine PDS5A, PDS5B, WAPL und HDAC8 sind anti-SCC Faktoren, wobei PDS5 duale Rollen spielen kann. Die Funktionen dieser Cohesin-Regulatoren in der Meiose sind trotz meiotischer Expression fast gänzlich unbekannt. Wie SCC in der Meiose durch diese Faktoren etabliert, gefestigt, aufrechterhalten, und wieder geschwächt wird ist nicht beschrieben. Diese bedeutende Wissenslücke ist höchst unzufriedenstellend, da Cohesin von zentraler Wichtigkeit für die meiotische SCC, die Architektur meiotischer Chromosomen, die Synapse homologer Chromosomen in der Meiose, den Schutz meioti-scher Telomere und für die meiotische Chromosomensegregation ist. Defizienzen in jedem dieser Prozesse haben schwerwiegende Konsequenzen, da die Gametogenese entweder abbricht und In-fertlität resultiert oder aberrant fortfährt, was zu Aneuploidien führen kann. Daher muss die Assoziati-on von Cohesin mit meiotischen Chromosomen streng kontrolliert sein. Unser langfristiges Ziel ist, diese wichtige Regulation der Chromosomenassoziation und Funktion von Cohesin in der männlichen und weiblichen Meiose zu verstehen. Für die initiale 3-Jahres-Periode planen wir, die Cohesinregula-toren ESCO2, PDS5B und HDAC8 zu untersuchen, die jetzt einer genetischen und biochemischen Analyse zugäng wurden. Mauslinien mit induzierbaren Defizienzen in jeweils einem dieser Faktoren stehen uns jetzt zur Verfügung und werden mit Hilfe bei uns etablierter und vielfach publizierter Me-thoden untersucht werden. Erste Daten zeigen beispielsweise bereits einen sehr interessanten Cohä-sionsphäntoyp der X/Y-Chromosomen in ESCO2-defizienten Spermatocyten. Eingedenk unseres Nachweises der erheblichen Bedeutung von Cohesin für die altersabhängigen Aneuploidien (Lister et al., 2010; Revenkova et al, 2010) und der daraus resultierenden, nun weitgehend akzeptierten Cohesin-Verlust-Hypothese für diese Aneuploidien (Jessberger, 2010, 2012) erwarten wir von dem hier beantragten Projekt bedeutende Resultate für unser Verständnis nicht nur der grundlegenden Biologie der Säugergametogenese sondern auch Implikationen für menschliche Reproduktionsgesundheit.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen