Charakterisierung von Genen der Chromatin-Remodeling-Komplexe und deren funktionelle Rolle im Rahmen der Hepatokarzinogenese.

• Antragsteller: Dr. Kornelius Schulze
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 247753630

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist das sechsthäufigste Karzinom weltweit. Neben äußeren Einflussgrößen viraler, toxischer oder metabolischer Genese spielen genetische Faktoren eine wichtige und modulierende Rolle im Rahmen der Hepatokarzinogenese. In Vorarbeiten der Arbeitsgruppe um Zucman-Rossi et al. konnten diesbezüglich rezidivierend Alterationen in Genen der Chromatin-Remodeling-Komplexe in humanen HCC-Gewebsproben nachgewiesen werden. Mutationen in den Untereinheiten ARID1A/ARID2 (AT-rich interactive domain-containing protein) lagen hierbei am häufigsten vor und eine Inaktivierung von ARID1A ließ sich bereits in multiplen Tumorentitäten, z. B. bei Magen-, Ovarial- und Blasenkarzinomen, identifizieren, weshalb ARID1A eine Tumor-Suppressor-Funktion zugeordnet wurde. Mittels Exom-Sequenzierung wurden darüber hinaus Mutationen in weiteren Genen von Chromatin-Remodeling-Komplexen aufgezeigt, so dass in mehr als 24% der HCC-Gewebsproben Genmutationen im Zusammenhang mit Chromatin-Remodeling-Komplexen vorlagen. Aufgrund der gewonnenen Erkenntnisse stellen wir die Hypothese auf, dass Alterationen in Genen der Chromatin-Remodeling-Komplexe eine ursächliche Einflussgröße auf eine maligne Transformation und den mehrstufigen Prozess der Hepatokarzinogenese darstellen. Nach der Genmutations-Validierung in einer umfangreichen HCC-Gewebsbank werden HCC-Fälle mit Alterationen der Chromatin-Remodeling-Komplexe auf zellbiologischer Ebene charakterisiert und mit klinischen Angaben korreliert. Zum weiteren Verständnis des zugrundeliegenden intrazellulären Pathomechanismus folgen funktionelle Analysen der Proliferation, des Zellzyklus, des Metabolismus und der Hepatozytenfunktion. Dazu werden Auswirkungen auf die Zellaktivität in Zellkulturen und das Verhalten von Tumorwachstum und Invasivität sowie das Expressionsmuster von hepatischen Stammzellmarkern im Mausmodel untersucht. Basierend auf den gewonnenen Ergebnissen werden therapeutische Optionen durch gezielte Interaktion mit den Chromatin-Remodeling-Komplexen oder derer intrazellulärer Zielproteine evaluiert.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Gastgeberin: Professorin Dr. Jessica Zucman-Rossi, Ph.D.