Regulation von follikulären T-Zellen durch ORAI und STIM Proteine bei protektiver Immunantwort und Autoimmunität

• Antragsteller: Martin Väth, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 247992079

Gedächtniszellen und Antikörper-produzierende Plasmazellen sind unabdingbar für eine effiziente, spezifische und nachhaltige (humorale) Immunantwort. Beide Zelltypen werden in sekundären lymphoiden Organen, wie Milz und Lymphknoten, durch die sog. Keimzentrumsreaktion (KZR) gebildet. Fehlregulation der KZR führt zu immunologischen Komplikationen, wie etwa zu Immundefizienz oder Autoimmunkrankheiten. Dementsprechend wird dieser Prozess durch spezialisierte T-Zellen, den follikulären Helfer-T-Zellen (Tfh-Zellen), begünstigt, gleichzeitig wird die KZR aber durch besondere regulatorische T-Zellen (Tregs), den follikulären regulatorischen T-Zellen (Tfr-Zellen), limitiert. Kalzium (Ca2+) Signaltransduktion wird in T-Zellen durch die sog. Ca2+ release-activated Ca2+ (CRAC) Kanäle gesteuert und stellt einen grundlegenden Mechanismus der T-Zell-Aktivierung dar. CRAC Kanäle setzen sich aus ORAI Proteinen zusammen, die von stromal interaction molecules (STIM) 1 und STIM2 reguliert werden. Deletion von Stim1 oder Orai1 in gentechnisch veränderten Mäusen oder Mutationen dieser Gene in Patienten verursachen eine beeinträchtigte T-Zell-Immunantwort und führt zu einer schweren und systemischen Immundefizienz. Dabei ist der komplexe Phänotyp dieser Erkrankung bisher nur unzureichend verstanden: Neben der Immundefizienz zeigen manche Patienten, ähnlich wie gentechnisch veränderte Mäuse, Autoimmunreaktionen, die durch selbstreaktive Antikörper und veränderte Treg-Zellen charakterisiert sind. Ausgehend von der außerordentlichen Rolle der follikulären T-Zellen bei der humoralen Immunantwort wollen wir die Funktion von CRAC Kanälen in diesen Zelltypen klären. Hierzu wollen wir Mausmodelle zur Abwehr von Infektionen, als Mechanismus einer protektiven Immunantwort (Ziel 1), aber auch die Funktion dieser Kanäle bei schädlichen Immunreaktionen, wie etwa allergischem Asthma (Ziel 2) und der Autoimmunerkrankung Lupus (Ziel 3), analysieren. Dazu planen wir Mausstämme mit verschiedenen gewebsspezifischen Deletionen der CRAC Gene Orai1, Stim1 und Stim2 zu untersuchen. Eine systematische Analyse des Krankheitsverlaufs der genannten in vivo Versuche mittels eines breiten Spektrums an histologischen, zellulären und molekularen Methoden verspricht ein umfassendes Verständnis, in welcher Weise CRAC Kanäle die follikulären T-Zellen steuern. Die Kenntnis der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen ist von entscheidender Bedeutung, durch Entwicklung und Verbesserung therapeutischer Ansätze, Patienten, die an Immundefizienz oder Autoimmunerkrankungen leiden, in Zukunft gezielter behandeln zu können

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Stefan Feske