Evaluation of the TGF-ß induced activation of JAK2 / STAT3 signaling as a key-pathway for fibroblast activation in fibrotic diseases

• Applicant: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• Subject Area: Rheumatology
• Term: from 2013 to 2019
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 248029986

• Final Report Year: 2019

Final Report Abstract

Wir konnten im Rahmen des geförderten Projekts zeigen, dass der STAT3 Signalweg in der SSc und in anderen fibrotischen Erkrankungen vermehrt aktiviert ist. Die Aktivierung ist dabei TGFbeta abhängig und erfolgt über eine Reihe verschiedener Upstream Kinasen. Daneben spielen die epigenetische Hemmung von SOCS3, die überschießende Aktivität von SHP2 und eine JAK1-mediierte Transphosphorylierung von JAK2 eine Rolle. Die vermehrte Aktivität von STAT3 erhöht die Sensitivität von Fibroblasten gegenüber profibrotischen Stimuli wie TGFbeta. Die pharmakologische Hemmung oder genetische Inaktivierung von STAT3 reduziert dagegen die Fibroblasten-zu-Myofibroblasten Differenzierung und zeigt starke antifibrotische Effekte in verschiedenen Mausmodellen der SSc und anderer fibrotischer Erkrankungen.

Publications

• (2017) The transcription factor GLI2 as a downstream mediator of transforming growth factor-β-induced fibroblast activation in SSc . Annals of the rheumatic diseases 76 (4) 756–764
  Liang, Ruifang; Šumová, Barbora; Cordazzo, Cinzia; Mallano, Tatjana; Zhang, Yun; Wohlfahrt, Thomas; Dees, Clara; Ramming, Andreas; Krasowska, Dorota; Michalska-Jakubus, Małgorzata; Distler, Oliver; Schett, Georg; Šenolt, Ladislav; Distler, Jörg H. W.
  (See online at https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209698)
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  Tomcik M, Zerr P, Palumbo-Zerr K, Storkanova H, Hulejova H, Spiritovic M, Kodet O, Stork J, Becvar R, Vencovsky J, Pavelka K, Filkova M, Distler JH, Senolt L
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  (See online at https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-207109)
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  (See online at https://doi.org/10.1038/s41467-017-01236-6)
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  Zhang Y, Liang R, Chen C-W, Mallano T, Dees C, Distler A, Reich A, Bergmann C, Ramming A, Gelse K, Milenz D, Distler O,Schett G, Distler JH
  (See online at https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210911)
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  Huang J, Maier C, Zhang Y, Soare A, Dees C, Beyer C, Harre U, Chen C-W, Distler O, Schett G, Wollin L, Distler JH
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  Chen CW, Beyer C, Liu J, Maier C, Li C, Trinh-Minh T, Xu X, Cole SH, Hsieh MH, Ng N, Althage A, Meeusen S, Pan S, Svensson EC, Seidel HM, Schett G, Gergely P, Harris JL, Distler JH
  (See online at https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210294)
• The histone demethylase Jumonji domain-containing protein 3 (JMJD3) regulates fibroblast activation in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017 Oct 25
  Bergmann C, Brandt A, Merlevede B, Hallenberger L, Dees C, Wohlfahrt T, Pötter S, Zhang Y, Chen CW, Mallano T, Liang R, Kagwiria R, Kreuter A, Pantelaki I, Bozec A, Abraham D, Rieker R, Ramming A, Distler O, Schett G, Distler JHW
  (See online at https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-211501)
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  Zhang Y, Pötter S, Chen CW, Liang R, Gelse K, Ludolph I, Horch RE, Distler O, Schett G, Distler JHW, Dees C
  (See online at https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-212265)
• The tyrosine phosphatase SHP2 controls TGFβ-induced STAT3 signaling to regulate fibroblast activation and fibrosis. Nat Commun. 2018 Aug 14;9(1):3259
  Zehender A, Huang J, Györfi AH, Matei AE, Trinh-Minh T, Xu X, Li YN, Chen CW, Dees C, Beyer C, Gelse K, Zhang ZY, Bergmann C, Ramming A, Birchmeier W, Distler O, Schett G, Distler JHW
  (See online at https://doi.org/10.1038/s41467-018-05768-3)