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Projekt
Die Rolle des Histamin H4-Rezeptors bei der DSS-induzierten Colitis
Antragsteller
Professor Dr. Detlef Neumann
Fachliche Zuordnung
Pharmakologie
Immunologie
Immunologie
Förderung
Förderung von 2013 bis 2016
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 248407730
Die entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) sind ein wachsendes medizinisches und gesundheitsökonomisches Problem. Seit mehreren Jahrzehnten steigt die Anzahl an Neuerkrankungen pro Jahr beständig an. Erschwerend kommt hinzu, dass bei Patienten mit chronischer IBD das Risiko für Tumoren und psychische Störungen stark erhöht ist. Die IBD sind bislang nicht zufriedenstellend behandelbar. Die derzeit zur Verfügung stehenden Therapien zielen lediglich auf die entzündliche Symptomatik ab und trotz der z.T. sehr kostspieligen Therapien treten nur bei etwa der Hälfte der Patienten tatsächlich Symptomverbesserungen auf. Es besteht also ein dringender Bedarf an neuen Therapieoptionen für die IBD. Ausgangspunkt für das beantragte Projekt ist der Befund, dass im Darm von IBD-Patienten erhöhte Konzentrationen des entzündungsfördernden Botenstoffs Histamin und eine erhöhte Aktivität von Mastzellen, den Hauptproduzenten des Histamins, gefunden wurden. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass eine Blockade der Histaminwirkung die entzündliche Symptomatik bei IBD-Patienten verbessert. Die Beeinflussung der Histaminwirkung durch Blockade spezifischer Rezeptoren ist der Wirkmechanismus von Pharmaka, die schon seit langem gegen andere Erkrankungen (Allergien, Säure-bedingte Magenerkrankungen) erfolgreich eingesetzt werden. Diese Pharmaka, spezifisch für die Histaminrezeptoren Histamin H1-Rezeptor (H1R) und H2R, haben sich allerdings bei der Behandlung der IBD als unwirksam gezeigt. Der Rezeptor, der höchstwahrscheinlich an entzündlichen Erkrankungen beteiligt ist, ist der H4R. In dem beantragten Projekt wird die Hypothese überprüft, dass der H4R an der akuten Natriumdextransulfat-induzierten Colitis, einem Mausmodell der IBD, beteiligt ist und ein lohnendes therapeutisches Ziel darstellt. Diese Hypothese unterstützend zeigten wir bereits in Vorversuchen, dass in diesem Modell die Abwesenheit des H4R in den Mäusen den Verlauf der Erkrankung deutlich verbessert. In dem Projekt sollen die zellulären Mechanismen der Funktion des H4R bei der Natriumdextransulfat-induzierten Colitis untersucht werden. Erstes Ziel des Projekts ist die detaillierte Analyse des Einfluss des H4R auf klinische und immunologische Parameter der akuten Colitis. Zweites Ziel ist die Beantwortung der Frage, ob die funktionelle Expression des H4R auf eosinophilen Granulozyten und/oder Mastzellen bei der Colitis eine Rolle spielt. Drittes Ziel ist schließlich die Untersuchung einer möglichen Funktion des H4R auf nicht-hämatopoetischen Zellen bei der Colitis. Diese Untersuchungen bilden die Grundlage für die Entwicklung neuer Pharmaka zur Behandlung der IBD.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
