Efferozytose und entzündungshemmende Signalgebung - zwei positive Eigenschaften des Rezeptors Mer bei Rheumatoider Arthritis

• Antragstellerin: Dr. Silke Beermann
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 248681539

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die mit Synovitis, Abbau von Knorpelgewebe und Knochen betroffener Gelenke und Funktionsverlust einhergeht. Obwohl die Ursache der Erkrankung nicht genau bekannt ist, wird spekuliert, dass negative Rückkopplungsmechanismen bei autoimmun-vermittelten Gelenksentzündungen deren Fortschreiten nicht effektiv verhindern. Da bei RA entzündungsfördernde Mediatoren eine entscheidende Rolle spielen, ist die anti-TNFalpha-Therapie zurzeit Gold-Standard. Allerdings kann die Behandlung zu erheblichen Nebenwirkungen führen und 30% der Patienten sprechen nicht darauf an. Entzündungsfördernde Mediatoren locken Leukozyten in das entzündete Gelenk. Hier sterben sie durch Apoptose und müssen von Phagozyten entfernt werden, damit sie nicht nekrotisieren und dabei weitere entzündungsfördernde Stoffe freisetzen. Daher stellt die Aktivierung eines negativen Rückkopplungs-Mechanismus, der die Freisetzung entzündungsfördernder Mediatoren inhibiert, und eine erhöhte Phagozytose apoptotischer Zellen eine interessante Strategie zur Therapie der RA dar. Eine negative Regulation der Entzündung kann durch Aktivierung der TAM (Tyro3, Axl, Mer)-Rezeptoren, einer Familie von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, bewirkt werden. Protein S (Pros1) und growth-arrest specific 6 (Gas6), Liganden der TAM Rezeptoren, binden an Phosphatidyl-Serine auf der Oberfläche von apoptotischen Zellen und induzieren so ihre TAM-Rezeptor-vermittelte Phagozytose. Dieser Prozess, der als Efferozytose bezeichnet wird, ist hauptsächlich für den Rezeptor Mer beschrieben. In einem Collagen-induzierten Arthritis-Mausmodel (CIA) führt die Überexpression von Pros1 oder Gas6 zu verbesserter Arthritis-Symptomatik und verminderter Entzündung. Die Bockade von Mer-vermittelter Efferozytose verstärkt die Pathologie der CIA. Die TAM-vermittelte Aktivierung des negativen Rückkopplungs-Mechanismus und die Verstärkung der Mer-induzierten Efferozytose stellen also einen möglichen Therapieansatz für RA dar, der weiter untersucht werden muss. Ich werde mich auf den TAM-Rezeptor Mer konzentrieren, der sowohl die Aktivierung entzündungsreduzierender Signale, als auch die Efferozytose induzieren kann. Ich werde die Rolle von Mer bei der Aufnahme von apoptotischen Zellen in vivo im gesunden Organismus und unter arthritischen Bedingungen aufklären. Außerdem werde ich die entzündungshemmenden Eigenschaften des Mer-spezifischen Liganden Tubby untersuchen. Schließlich werde ich den therapeutischen Effekt verschiedener TAM Liganden (Gas6, Pros1 und Tubby) im Arthritis-Mausmodel untersuchen.Die erwarteten Ergebnisse werden den Wert einer Behandlung mittels Mer-Liganden als komplementäre RA-Therapie darstellen und eine Tür für eine Vielzahl von Mer-basierten Strategien auch in anderen entzündlichen Erkrankungen öffnen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Beteiligte Institution: Medizinische Hochschule Hannover ; Zentrum für Pharmakologie und Toxikologie ; Institut für Pharmakologie
• Gastgeber: Professor Dr. Fons AJ van de Loo