Molecular investigations into the role of IL-36 receptor signaling for colorectal tumorigenesis
Final Report Abstract
Das Projekt untersuchte die Bedeutung des IL36R-Signalweges im Darm mit dem Fokus kolorektale Tumorgenese. Der IL36R wurde auf verschiedenen Darmzellpopulationen (u.a. Fibroblasten, Darmepithelzellen, diverse Immunzellen) nachgewiesen. Die IL36R Liganden IL36A und IL36G wurden als Hauptvertreter der IL36-Familie im Darm identifiziert, wobei eine Expression durch inflammatorische Makrophagen bzw. durch intestinale Epithelzellen gezeigt wurde. Außerdem wurde eine Beeinflussung der Expression durch mehrere Substanzen demonstriert, die mit einer Aktivierung von NfkB einhergehen. Eine signifikant erhöhte Produktion von IL36A und IL36G wurde in humanen Gewebsschnitten bei Darmentzündungen und bei Darmkrebs in verschiedenen T-Stadien nachgewiesen. Für den steady-state im gesunden Individuum wurde keine wesentliche Aktivierung des IL36R Signalwegs gefunden und eine Inhibierung des Rezeptors in vivo ging ohne nachweisbaren Phänotyp einher. Interessanterweise resultierte eine in vivo Überexpression von aktivierenden IL36R Liganden in molekularen Mechanismen, die v.a. mit Entzündungsreaktionen im Darm vergesellschaftet sind. Im Modell der mukosalen Heilung wurde eine protektive Funktion des IL36R-Signalweges nachgewiesen, während eine Aktivierung des IL36R bei chronischen Entzündungsreaktionen die Entwicklung von Fibrose verstärkt. Im Modell der sporadische Tumorgenese wurde kein wesentlicher Einfluss des IL36R Signalwegs festgestellt, während im Modell der entzündungsassoziierten Tumorentwicklung im Darm unter genetischer Inhibierung des IL36R-Signalwegs eine erhöhte Tumorentwicklung beobachtet wurde. Von mechanistischer Seite wurden IL36R-abhängige Funktionen mit Hilfe von genomweiten Transkriptionsanalysen identifiziert. Hierbei stellten Fibroblasten eine wichtige Zellpopulation dar, die nach Aktivierung durch IL36R Liganden einer verstärkten Proliferation unterliegen und zahlreiche Botenstoffe freisetzen, welche u.a. die Tumorentwicklung beeinflussen können. Darüberhinaus scheinen weitere Mechanismen eine wichtige Rolle zu spielen, u.a. indirekte Effekte, die nicht unmittelbar an die Modulation der Fibroblastenfunktion gekoppelt sind. Die Ergebnisse des Projektes dienen als Basis für künftige Untersuchungen zur Thematik, bei denen der IL36R-Signalweg als potenzielle Zielstruktur bei Darmkrebs und anderen Darmerkrankungen weiter analysiert werden soll.
Publications
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IL-36R signalling activates intestinal epithelial cells and fibroblasts and promotes mucosal healing in vivo. Gut. 2017 May;66(5):823-838
Scheibe K, Backert I, Wirtz S, Hueber A, Schett G, Vieth M, Probst HC, Bopp T, Neurath MF, Neufert C
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Inhibiting Interleukin 36 Receptor Signaling Reduces Fibrosis in Mice With Chronic Intestinal Inflammation. Gastroenterology. 2019 Mar;156(4): 1082-1097
Scheibe K, Kersten C, Schmied A, Vieth M, Primbs T, Carlé B, Knieling F, Claussen J, Klimowicz AC, Zheng J, Baum P, Meyer S, Schürmann S, Friedrich O, Waldner MJ, Rath T, Wirtz S, Kollias G, Ekici AB, Atreya R, Raymond EL, Mbow ML, Neurath MF, Neufert C
