Rolle der Fettsäure Acyl-CoA Synthetasen bei der Entstehung von lipidinduzierter Insulinresistenz in Skelettmuskelzellen

• Antragstellerin: Dr. Margarete Poppelreuther
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 249043436

Diabetes Typ 2 ist durch die chronische Erhöhung der Glukose im Blut charakterisiert, und seine Häufigkeit ist weiter ansteigend. Adipositas und die damit assoziierten hohen Lipid- und Fettsäurespiegel im Blutkreislauf sind entscheidende Risikofaktoren in der Pathogenese des Diabetes Typ 2. Während der Entwicklung des Diabetes Typ 2 werden Lipide nicht nur im Fettgewebe gespeichert, sondern auch in anderen Geweben wie dem Skelettmuskel. Insulin stimuliert die Aufnahme der Glukose in den Skelettmuskel, aber diese Funktion ist beeinträchtigt, wenn die intrazelluläre Lipid-Konzentration erhöht ist. Es wurde gezeigt, dass diese Insulinresistenz mit der Konzentration von aktivierten Fettsäuren und derer Stoffwechselprodukte korreliert. Aktivierte Fettsäuren entstehen durch die enzymatische Wirkung der Fettsäure Acyl-CoA Synthetase Familienproteine. Unser Labor zeigte, dass diese Proteine auch für die Fettsäureaufnahme wichtig sind und dass ihre Enzymaktivität durch Insulin reguliert wird. Es ist jedoch wenig bekannt über die Funktion der Acyl-CoA Synthetasen bei der Entstehung von Insulinresistenz und Diabetes Typ 2.Die wesentliche Hypothese dieses Forschungsantrages ist, dass eine Verminderung der Acyl-CoA Synthetasen die Entwicklung von Insulinresistenz verhindert oder verlangsamt, weil weniger Acyl-CoA Moleküle und andere reaktive Lipidmetabolite unter diesen Bedingungen synthetisiert werden. Das Modellsystem für die detaillierte Untersuchung dieser Prozesse sind Muskelzellen die in mehrkernige Myotuben differenziert werden. Diese Myotuben werden in vitro kultiviert, was es erlaubt, die Bedingungen präzise zu kontrollieren und die Entstehung der Insulinresistenz in Zeitverlaufs-Experimenten zu beobachten. Die Myotuben sind genetisch so verändert, dass sie eine erniedrigte Acyl-CoA Synthetase Aktivität besitzen. Die Entwicklung der Fettsäure-induzierten Insulinresistenz wird durch biochemische Methoden verfolgt. Es gibt in Säugetieren dreizehn verschiedene Acyl-CoA Synthetasen, und frühere Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass sie überlappende aber auch einzigartige Funktionen besitzen. Daher wird eine Analyse der Acyl-CoA Synthetasen auf der Ebene der mRNAs, Proteinexpression und Enzymaktivität durchgeführt, um die spezifischen Enzyme zu identifizieren, die für die Entwicklung der Insulinresistenz relevant sind. Dieses Vorgehen wird zuerst für das in vitro Modell durchgeführt, aber dann durch die Analyse von humanen Muskelbiopsien von adipösen und Diabetes Typ 2 Patienten sinnvoll ergänzt. Die Ergebnisse dieser Studien werden die Beziehung zwischen den Acyl-CoA Synthetase Proteinen und der Insulinresistenz im Skelettmuskel aufklären und die spezifischen Isoenzyme identifizieren, die in diesem Prozess eine relevante Rolle spielen. Die Perspektive ist, dass eine pharmakologische Inhibition dieser Enzyme ein zukünftiger therapeutischer Ansatz bei der Behandlung oder Prävention des Diabetes Typ 2 werden könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Dänemark
• Beteiligte Person: Professorin Bente Kiens, Ph.D.