In vivo Analyse zellulärer Dynamik der renalen Tubulogenese in der Entwicklung und zystischer Nierenerkrankung

• Antragsteller: Dr. Soeren Lienkamp
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 249641671

Die zystische Nierenerkrankung ist ein globales Gesundheitsproblem und stellt die häufigste genetische Ursache für terminale Niereninsuffizienz dar. Nierenzysten entstehen aus massiv erweiterten Tubuli, die ihre ausgestreckte und schmale Form verlieren oder nicht annehmen können. Wie individuelle Zellen sich zu Tubuli zusammenfinden ist ein faszinierendes biologisches Problem, dessen molekulares Verständnis hoch relevant für die Pathogenese der zystischen Nierenerkrankung ist. In Vorarbeiten haben wir die Tubulusenwicklung lebender Xenopus Embryonen aufgezeichnet und gezeigt, dass aktives Zellbewegungen während der Verjüngung und Verlängerung des Tubulus auftreten. Lokale Aktivierung von Myosin resultiert in gerichteter Motilität der Zellgrenzen und der Entstehung von multizellulären Rosettenformationen. In diesem Projektantrag planen wir, die molekularen Komponenten zu identifizieren, die der Tubulusentstehung eine Richtung verleihen. Wir werden systematisch Actin/Myosin assoziierte Proteine auf ihre Expression und physiologische Rolle in der Tubulusentstehung in Xenopus untersuchen. Die Charakterisierung von Regulatoren der lokalen Myosin-Aktivierung ist für das Verständnis von Zellbewegung und Formveränderung notwendig. Darüber hinaus sind diese Moleküle attraktive Ziele für mögliche Interventionsstrategien. Wir werden die Rolle krankheitsassoziierter Proteine bei Zellbewegungen während der Tubulus-Morphogenese untersuchen, und unsere Analyse dabei auf Proteine konzentrieren, die bei einer infantile Form der zystischen Nierenerkrankung (Nephronophthise) defekt sind.Um unsere Ergebnisse im Säugetier zu validieren, werden wir die etablierten Mikroskopie-Techniken auf Nierenkulturen von transgenen Mäusen übertragen. Wir werden analysieren, wie Zellbewegungen zur Nierenentwicklung und Tubulusentstehung beitragen. Wir werden mithilfe von Mausmodellen für Nephronophthise die zellulären Prozesse untersuchen, die in Zysten-bildenden Tubuli gestört sind.Diese Experimente werden zeigen, wie Nierentubuli durch embryonale Zellbewegungen ihre Form annehmen und die dabei zugrunde liegenden molekularen Kontrollmechanismen identifizieren. Die zu erwartenden Ergebnisse werden nachweisen, welche morphogenetischen Programme zur Zystenbildung führen. Diese detaillierten Kenntnisse der Pathogenese können Implikationen für zukünftige Therapiestrategien bei zystischer Nierenerkrankung haben.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen