Defining the role of beta2-integrin signaling for regulating cell survival, proliferation and apoptosis in acute myeloid leukemia
Final Report Abstract
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist weiterhin eine Erkrankung mit einer sehr schlechten Prognose. Seit mehreren Jahrzehnten wird diese Erkrankung mit Chemotherapeutika behandelt und erst in den letzten Jahren ist es gelungen, erste zielgerichtete Medikamente mit einer dokumentierten Wirksamkeit in AML-Patienten zu identifizieren. Letzteres stellt eine Herausforderung dar, da in der AML nur wenige Mutationen in Effektoren, wie z.B. Kinasen liegen, die mittels niedermolekularer Substanzen inhibiert werden können. Hingegen betreffen viele genetische Veränderungen Effektoren, wie Transkriptionsfaktoren, für die aktuell keine Therapeutika zur Verfügung stehen. Daher wurde in dem hier zusammengefassten Projekt untersucht, ob solche molekularen Aberrationen in transkriptionellen Programmen die intrazelluläre Signaltransduktion beeinflussen und sich daraus Vulnerabilitäten innerhalb bestimmter Signalwege ergeben, die wiederum therapeutisch im Sinne einer ‘non-oncogene addiction’, z.B. mittels Kinase-Inhibitoren, adressierbar sind. Wir konnten zeigen, dass die in AML-Zellen häufig vorkommende kombinierte Überexpression des Transkriptionsfaktors Hoxa9 (H) und dessen Kofaktors Meis1 (M) eine verstärkte Aktivierung der Tyrosinkinase Syk verursacht. In detaillierten Untersuchungen ist es uns zum einen gelungen aufzuklären, welcher molekulare Mechanismus dem zu Grunde liegt. Dabei zeigte sich, dass in diesen Zellen eine verstärkte Expression und Aktivierung von β-Integrinen vorliegt, welche wiederum eine verstärkte Aktivierung der Kinase SYK induzieren. Zudem stellte sich heraus, dass SYK in H/M-überexprimierenden Zellen auch verstärkt exprimiert wird. Dies wird nach unseren Daten dadurch verursacht, dass in H/M-Zellen eine SYK- regulierende microRNA, nämlich microRNA-146a, aufgrund einer Dysregulation der PU.1-Aktivität vermindert exprimiert wird und daraus schließlich eine verstärkte Expression von SYK resultiert. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass AML-Zellen mit kombinierter Hoxa9/Meis1-Überexpression in vitro und in vivo besonders empfindlich auf Syk-Inhibitoren reagieren. Interessanterweise zeigte sich bei diesen Experimenten eine kausale Verbindung zwischen der SYK-Aktivität und der Meis1-Expression; denn es zeigte sich, dass die SYK-Signalleitung zur Erhaltung der für AML-Zellen essentiellen Meis1-Expression notwendig ist. Basierend auf diesen Daten wird nun in klinischen Studien das therapeutische Potential von Syk-Inhibitoren im Kontext der H/M-getriebenen AML untersucht.
Publications
- FLT3-ITD and TLR9 employ Bruton's tyrosine kinase to activate distinct transcriptional programs mediating AML cell survival and proliferation. Blood. 2015; 125(12):1936-47
Oellerich T, Mohr S, Corso J, Beck J, Döbele C, Braun H, Cremer A, Münch S, Wicht J, Oellerich MF, Bug G, Bohnenberger H, Perske C, Schütz E, Urlaub H, Serve H
(See online at https://doi.org/10.1182/blood-2014-06-585216) - Hoxa9 and Meis1 cooperatively induce addiction to Syk signaling by suppressing miR-146a in acute myeloid leukemia. Cancer Cell. 2017; 31(4):549-562
Mohr S, Doebele C, Comoglio F, Berg T, Beck J, Bohnenberger H, Alexe G, Corso J, Ströbel P, Wachter A, Beissbarth T, Schnütgen F, Cremer A, Haetscher N, Göllner S, Rouhi A, Palmqvist L, Rieger M, Schroeder T, Bönig H, Müller-Tidow C, Kuchenbauer F, Schütz E, Green AR, Urlaub H, Stegmaier K, Humphries RK, Serve H, Oellerich T
(See online at https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.03.001)
