Der Umgang der Niere mit Metaboliten: vom Gen über die Funktion zur Erkrankung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Anna Köttgen
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik ; Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 251060501

Die Niere spielt eine zentrale Rolle in der Homöostase des Gesamtorganismus. Mehr als 10% der erwachsenen Allgemeinbevölkerung sind von chronischer Nierenerkrankung (CKD) betroffen. Unser Verständnis der vielfältigen Nierenfunktionen ist sogar unter physiologischen Bedingungen unvollständig, was die Entwicklung spezifischer CKD Medikamente erschwert. Die Komplexizität des Organs in Bezug auf den Umgang mit der großen Vielfalt kleiner Moleküle kompliziert das Erforschen (patho-)physiologischer renaler Prozesse. Viele dieser kleinen Moleküle sind Metabolite, Intermediär- oder Endprodukte von Stoffwechselvorgängen. Genom-weite genetische Screens von Metabolitenkonzentrationen können zur hypothesen-generierenden Erforschung solcher Prozesse eingesetzt werden, zum Beispiel durch die Identifikation neuer, metaboliten-spezifischer Transportproteine oder Enzyme. In der vergangenen Förderperiode haben wir erfolgreich Methoden etabliert, um durch die systematische Integration von genetischen und metabolomischen Daten den renalen Umgang mit Metaboliten bei 1.200 Patienten mit CKD zu untersuchen. Dabei erlangten wir sowohl CKD-spezifische Einsichten wie z.B. über den Stoffwechsel urämischer Toxine, als auch generelle Erkenntnisse zur renalen Physiologie wie z.B. die Identifikation von Substraten renaler Aminosäure-Austauscher beim Menschen. Für den Folgeantrag schlagen wir nun mehrere wichtige Weiterentwicklungen vor: erstens soll die Studiengröße von 1.200 auf alle 5.217 Teilnehmer der GCKD Studie erweitert werden. Dies wird die statistische Power insbesondere für die Entdeckung seltener Genvarianten mit großen Effekten wesentlich verbessern. Zweitens soll die Anzahl der untersuchten Metabolite von 188 auf über >1,400 vergrößert werden. Dies wird die Untersuchung ganzer biochemischer Pathways sowie von bisher noch unbekannten Molekülen ermöglichen. Drittens werden wir unsere Ergebnisse systematisch mit solchen von Nierengesunden vergleichen um CKD-spezifische Mechanismen von allgemeingültigen Erkenntnissen zum renalen Umgang mit Metaboliten unterscheiden zu können. Viertens können wir die Translation identifizierter Mechanismen und Genvarianten auf klinische Verläufe evaluieren, indem wir Zusammenhänge mit >2.000 renalen und kardiovaskulären Endpunkten und mit Mortalität untersuchen. Um Mechanismen des renalen Umgangs mit Metaboliten zu identifizieren und zu charakterisieren, werden wir in Ziel 1 genom-weite Assoziationsstudien und Exom-weite Assoziationsstudien seltener Varianten einsetzen, in Ziel 2 genetische Screens von Metaboliten-Quotienten und Metaboliten-Clustern durchführen, und in Ziel 3 epidemiologische und experimentelle Folgestudien vornehmen. Alle genetischen und metabolomischen Daten sowie die klinischen Verläufe sind bereits erhoben, so dass die vorgeschlagenen Ziele realistisch, innovativ und relevant sind, um unser Verständnis zum (patho-)physiologischen Umgang der Niere mit Metaboliten zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen