Rolle der neutralen Sphingomyelinase bei mycobakteriellen Infektionen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Heike Grassmé; Professor Dr. Erich Gulbins
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242127429

Tuberkulose ist eine der weltweit häufigsten und wichtigsten bakteriellen Infektionskrankheiten. In der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass Infektion von Makrophagen mit Bacillus Calmette Guérin (BCG) über eine Aktivierung der neutralen Sphingomyelinase (Nsm, Smpd3) zu einer massiven Freisetzung reaktiver Sauerstoffradikale (ROS) führt, was wiederum Autophagie in infizierten Makrophagen in vitro als auch in vivo hemmt. Die Hemmung der Autophagie erlaubt dem Pathogen intrazellulär zu überleben. Das Nsm/Ceramid System ist also ein wichtiger Mechanismus der Pathogenität von BCG in vitro und in vivo. Weitere, nicht veröffentlichte Daten zeigen, dass BCG mit Rac-1 ko-lokalisiert und Rac1 über die Nsm reguliert, was schließlich zu der Freisetzung von ROS führen könnte. Wir konnten zudem nachweisen, dass BCG-Infektion von Makrophagen über eine Aktivierung der Nsm die Expression von Caveolin-1 in Mitochondrien massiv erhöht, die Freisetzung von Sphingosin in Lysosomen induziert und über eine Aktivierung von beta-1-Integrin die Bildung von Granulomen vermittelt. Schließlich gelang es uns, verschiedene Proteine, die an Ceramid und Sphingosin nach BCG-Infektion binden, zu isolieren. Wir werden nun (i) die molekularen Mechanismen der Regulation von Autophagie durch die Nsm, (ii) ceramidbindende Proteine, (iii) die Funktion des durch die Nsm regulierten mitochondrialen Caveolin-1, (iv) die Rolle von Nsm bei der Aktivierung von Integrinen und der Bildung von Granulomen und (v) die Funktion lysosomalen Sphingosins bei BCG-Infektionen in vitro und in vivo charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2123: Sphingolipid-Dynamik in der Infektionskontrolle