Untersuchungen zur radiogenen Schädigung der hippocampalen Neurogenese

• Antragstellerin: Dr. Annegret Glasow
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 251521705

Die bedeutendste Spätfolge einer Ganzhirnbestrahlung im Kindesalter besteht in langfristigen neurokognitiven Defiziten. Die im Hippocamus zeitlebens stattfindende Neurogenese ist wahrscheinlich die Grundlage für die wichtigsten neurokognitiven Fähigkeiten. Einzeitbestrahlungen des Hippocampus hemmen die Neurogenese im Hochdosisbereich irreversibel, wohingegen im mittleren Dosisbereich eine Regeneration stattfindet. Bisher hat man es weitgehend versäumt, die Effekte einer Fraktionierung höherer Strahlendosen auf die hippocampale Neurogenese strahlenbiologisch zu untersuchen, obwohl in der Klinik ausschließlich fraktioniert bestrahlt wird. Der kanonische WNT Signalweg steuert neben einer Vielzahl embryonaler Entwicklungsprozesse auch alle Teilschritte der postnatalen Neurogenese. Extracerebral wurde bereits nachgewiesen, dass durch seine medikamentöse Aktivierung die Radioresistenz bestimmter Stammzellen erhöht werden kann. Möglicherweise eröffnet er daher Ansatzpunkte für innovative, neurogenese-protektive Medikamente. Zunächst sollen an bestrahlten, in Kultur gehaltenen Gewebescheiben eines murinen Hippocampus zelltypspezifisch (neurale Progenitorzellen, reife Neurone, Mikroglia, Astrozyten) Dosis-Wirkungsbeziehungen bzgl. Proliferation, Zellüberleben und DNA-Reparaturfähigkeit untersucht werden. In einem zweiten Schritt soll die Regenerationsfähigkeit der hippocampalen Neurogenese näher untersuchen werden. Hierzu soll der Pool der neuralen Vorläuferzellen in bestrahlten, hippocampalen Gewebeschnitten einer transgenen Nestin-GFP-Maus mittels Life-Imaging im zeitlichen Verlauf beobachtet werden. Unser wichtigstes Ziel ist es, die Radioresistenz neuraler Progenitorzellen zu erhöhen.Hierzu wird zunächst der Einfluss verschiedener Fraktionierungen der Gesamtstrahlendosis untersucht werden. Ferner werden wir das Neurogenese-protektive Potential verschiedener Medikamente, unter anderem Lithiums, eines Aktivators des kanonischen WNT-Signalwegs, testen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen