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Projekt
Funktionelle Analysen zu SH2B1 Mutationen, die eine Relevanz bei der Gewichtsregulation haben
Antragstellerin
Professorin Dr. Anke Hinney
Fachliche Zuordnung
Humangenetik
Förderung
Förderung von 2014 bis 2015
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 252172886
Der erbliche Anteil an der Varianz des Körpergewichtes ist hoch. Mittels Genom-weiter Assoziationsstudien (GWAS) konnten mittlerweile 98 genomische Regionen beschrieben werden, die an der Gewichtsregulation beteiligt sind (Speliotes et al. 2010, Bradfield et al. 2012, Berndt et al. 2012). Als weltweit erste Gruppe haben wir eine GWAS an 705 Adipositas-Trios (ein extrem adipöses Kind und beide Eltern) durchgeführt (Scherag et al. 2010). In diesen Familien zeigte sich eine überzufällig häufige Transmission des Adipositas Risikoallels am SH2B1 (Src-homology 2B adaptor protein 1 Gen) Genort an die adipösen Kinder. SH2B1 ist ein relevantes Adipositasgen. Es wurde aus großen BMI-GWAS Studien (z.B. Speliotes et al. Nat Genet 2010) abgeleitet. Dort wurden Marker nahe SH2B1 (rs7359397) und in der kodierenden Sequenz (rs7498665, Thr484Ala) des Gens identifiziert, die eine Assoziation zu Adipositas zeigen. Auch Tiermodelle weisen auf eine potentielle Relevanz von SH2B1 für die menschliche Körpergewichtsregulation hin. Bei einem Mutationsscreen an den extrem adipösen Kindern und Jugendlichen, die zu dem Befund beigetragen hatten, identifizieren wir einen Träger einer Mutation die zu Aminosäure-Austauschen in zwei unterschiedlichen Splice-Varianten des Gens führt (betaThr656Ile/gammaPro674Ser). Diese seltene Mutation wurde nur bei insgesamt 3 Individuen aus 11.406 Übergewichtigen/Adipösen und keinmal bei 4.568 normal oder untergewichtigen Kontrollen gefunden. Obwohl in silico Analysen einen potentiell funktionellen Effekt der Variante vorhersagten, zeigten in vitro Studien des Leptin-Signalwegs keinen signifikanten Unterschied zur Wildtyp-Variante von SH2B1. Der häufige Polymorphismus rs7498665 (Thr484Ala), der eine Assoziation mit Adipositas zeigt, hatte auch keinen funktionellen Einfluss auf den Leptin-Signalweg.Wir möchten funktionelle Implikationen von nicht-synonymen Varianten im Adipositasgen SH2B1 analysieren. Aus den bisher bekannten Variantenhaben wir neun ausgewählt, die verschiedene funktionelle Domänen von SH2B1 betreffen.Der funktionelle Einfluss dieser SH2B1 Varianten auf Leptin- und Insulin-Signalwege soll untersucht werden. Diese beiden Stoffwechselwege sind die Hauptregulatoren der Energie-Homöostase in denen SH2B1 als Signalverstärker wirkt. Zusätzlich soll der Einfluss der Varianten auf SH2B1 Protein-Expression und -Abbau gemessen werden.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
Internationaler Bezug
Belgien, USA
