Kontrolle entzündlicher und protektiver Makrophagenantworten durch Stat3-abhängige Signalwege
Final Report Abstract
Signal transducer and activator of transcription (Stat)3 in Makrophagen (Mφ) spielt eine wichtige regulatorische Rolle bei Entzündungsprozessen. Während Interleukin (IL)-10 Stat3 über den IL-10 Rezeptor phosphoryliert, können IL-6 und IL-27 über die gemeinsame Rezeptoruntereinheit gp130 Stat3 induzieren und die inflammatorische Immunantwort in Mφ ebenfalls regulieren. Bei der Beendigung der Stat-Aktivierung spielen Proteine der Suppressor of cytokine signaling (SOCS) Familie insbesondere SOCS3 eine wichtige Rolle. Untersuchungen nach der Infektion mit Mycobacterium tuberculosis (Mtb) deuten aber darauf hin, dass Stat3-aktivierende Zytokine generell unterschiedliche Auswirkungen auf den Verlauf der experimentellen Tuberkulose (TB) haben. Entsprechend war das Ziel des bewilligten Forschungsvorhabens, die generelle Relevanz des Stat3 Signalwegs in Mφ für die Entwicklung von Resistenz und Immunpathologie in der Aerosolinfektion mit Mtb zu untersuchen. Hierzu wurden vergleichende Studien in Mφspezifischen Stat3-, gp130- und SOCS3-defizienten (-/-) durchgeführt. Mφ Stat3-/- Mäuse zeichneten sich nach der Infektion mit Mtb durch eine verstärkte Entzündungsreaktion und eine geringere Keimlast in infizierten Organen aus. Stat3-vermittelte Signale in Mφ sind daher an der Kontrolle von entzündlichen und schützenden Immunreaktionen nach der Infektion mit Mtb beteiligt. Demgegenüber war die Entzündungsreaktion und hier vor allem die Entwicklung einer sogenannten T Helfer 17 Immunantwort in Mφ gp130-/- Mäuse nach der Infektion zwar erhöht, die Keimlast in diesen Tieren war aber gegenüber Kontrolltieren nicht erniedrigt. Somit regulieren gp130 Zytokine wie IL-6 und IL-27 während der experimentellen TB die Entzündungsreaktion auf Ebene von Mφ. Allerdings stellt der gp130-abhängige Regulationsmechanismus in Mφ nur ein Teil der Stat3-abhängigen Kontrolle einer Entzündungsreaktion im Verlauf der experimentellen TB dar. Im Gegensatz zu Mφ Stat3-/- und Mφ gp130-/- Mäusen, waren Mφ SOCS3-/- Mäuse nach der Infektion mit Mtb hochsuszeptibel. In diesen Mäusen induzierte IL-6 eine stark erhöhte Expression der induzierbaren Stickoxidsynthase (NOS2; Stat1-vermittelt) und Arginase-1 (Stat3 vermittelt). Da Mtb selektiv in Arginase-1-exprimierenden Zellen wächst, scheint SOCS3 essentiell für die Kontrolle des Keimwachstums über die Suppression der Stat3-abhängigen Induktion dieses Enzyms zu sein. Zusammenfassend können wir aus unserem Projekt schließen, dass Mφ Stat3 essentiell für die Regulation von Entzündungsreaktionen im Verlauf einer TB ist jedoch negative Auswirkungen auf die Kontrolle des Keimwachstums ist. Eine durch das Fehlen von SOCS3 verursachte unkontrollierte Signalweiterleitung über Stat3 führt dementsprechend zu einer stark erhöhten Arginase-1-vermittelten Suszeptibilität nach einer Infektion mit Mtb.
Publications
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Alternatively activated macrophages express the IL-27 receptor alpha chain WSX-1. Immunobiol. 2006: 211: 427-436
Rückerl D, Hessmann M, Yoshimoto T, Ehlers S, Hölscher C
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Autocrine IL-10 Induces Hallmarks of Alternative Activation in Macrophages and Suppresses Antituberculosis Effector Mechanisms without Compromising T Cell Immunity. J Immunol 2009;183:1301-12
Schreiber T, Ehlers S, Heitmann L, Rausch A, Mages J, Murray PJ, Lang R, Holscher C
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gp130 on macrophages/granulocytes modulates inflammation during experimental tuberculosis. Eur J Cell. Biol. 2011; 90:505-514
Sodenkamp J, Behrends J, Förster I, Müller W, Ehlers S, Hölscher C
