Die Chromatinregulation durch BAF Komplex kontrolliert kortikale Astrogenese

• Antragsteller: Tran Cong Tuoc, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 252505134

Die Astrozyten bilden die größte Zellpopulation im menschlichen Gehirn und sind entscheidend für die Entwicklung des Gehirns. Störungen der Astrogenese werden mit neurologischen Erkrankungen wie dem fragile X-Syndrom, dem Rett Syndrom und Gehirntumoren in Verbindung gebracht. Daher ist es wichtig zu verstehen, wie Astrozyten generiert werden.Der Chromatin remodeling SWI/SNF Komplex, auch bekannt als BAF (Brg1/Brm verbundenen Faktoren)-Komplex, spielt eine wesentliche Rolle in der Entwicklung des Gehirns. Seine Funktion bei der Astrogenese ist jedoch unbekannt. Wie wir bereits zeigen konnten, wird Smarcc2, das für die BAF170-Untereinheit des mSWI/SNF Komplex codiert, transient in den Vorläuferzellen der frühen Kortikogenese (E12.5-E14.5), einer Phase massiver Bildung intermediärer Vorläuferzellen (IP), exprimiert. Unsere Kortex-spezifischen Aktivierungs- und Inaktivierung-Studien wiesen darauf hin, dass BAF170 die Produktion von IPs unterdrückt und dadurch die Größenzunahme des Kortex steuert (Tuoc et al., 2013a; Tuoc et al., 2013b). In dem vorgeschlagenen Projekt wollen wir die Rolle des BAF170 während der Astrogenese untersuchen. Unsere Expressionsanalyse zeigte, dass BAF170 bei Mäusen in allen bekannten Ursprungszellen, aus denen kortikale Gliazellen hervorgehen, exprimiert wird. Zu diesen Ursprungszellen gehören späte kortikale Vorläuferzellen (E17.5-E18.5) der ventrikuläre Zone (VZ), adulte neurale Stammzellen (aNSCs) der subventrikulären Zone (SVZ) des Gyrus dentatus (DG), und Gliavorläuferzellen in den kortikalen Schichten juveniler Mäuse. Interessanterweise zeigen unsere vorläufigen Daten, dass der Verlust von BAF170 in vivo die Anzahl an Asterozyten stark erhöht. Im Gegensatz dazu führte transgene Überexpression des BAF170 in der Hirnrinde zu einer massiven Abnahme kortikaler Astrozyten. Das erste Ziel dieses Projektes ist es, die Phänotypen von Astrozyten ,sowohl nach konditionalen Knock-out (cKO) als auch nach Überexpression (cOE) von BAF170, zu charakterisieren. Zweitens wollen wir die BAF170-abhängigen Mechanismen der astrozytären Entwicklung, durch die Anwendung einer Kombination von genomischen und proteomischen Techniken, fortschrittlichen Bildgebungsverfahren und genetischen Manipulationen, studieren.Diese Studie würde wertvolle Einblicke in die, durch den mSWI/SNF-Komplex vermittelten, molekularen Mechanismen während der Entwicklung von Astrozyten erbringen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen