Rolle der nukleolären Schädigung in der Progression der Neurodegeneration in Modellen der Huntington-Krankheit.

• Antragstellerin: Dr. Rosanna Parlato
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 253776045

Der Nukleolus reguliert, neben der rRNA-Synthese und dem Ribosomenaufbau, die Antwort auf zellulären Stress. Bei neurologischen Erkrankungen wie Morbus Parkinson oder Morbus Huntington (HD) kommt es zu Schädigungen des Nukleolus. Deren Bedeutung wurde nicht systematisch untersucht. In Mäusen mit Verlust nukleolärer Aktivität wurden mitochondriale Dysfunktion, oxidative Schädigung und langsam progrediente Neurodegeneration gefunden. Dies sind ebenso Merkmale degenerativer Prozesse beim Menschen. Die langsame Progression deutet an, dass Mechanismen gegen nukleolären und oxidativen Stress das neuronale Überleben verlängern. Diese Mechanismen beinhalten eine Induktion von Autophagie in dopaminoceptiven Neuronen des Striatum. Diese Neuronen sind vor allem bei HD betroffen, einer tödlich verlaufenden Störung des Huntingtin-Gens, die zu einer Beeinträchtigung der Steuerung der willkürlichen Bewegungen führt. Allerdings sind die Mechanismen, durch die mutiertes Huntingtin (mHtt) den neuronalen Tod verursacht, noch weitgehend unverstanden. Interessanterweise reguliert mHtt in frühen Krankheitsstadien die rRNA Transkription stark herunter, was auf eine entscheidende Rolle in der Progression von HD hindeutet. Maus-Modelle mit gestörter rRNA-Synthese in striatalen Neuronen ermöglichen es, die Mechanismen der Reaktion auf nukleolären Stress zu untersuchen. Interessanterweise fanden wir mit Hilfe von mRNA Expression Profiling signifikante Ähnlichkeiten zwischen den durch Hemmung der nukleolären Aktivität getriggerten transkriptionellen Veränderungen und denen beim humanen HD. Im vorliegenden Projekt insbesondere werden wir in Maus- und zellulären Modellen dieser Krankheit untersuchen, ob nukleolärer Stress die HD Progression beschleunigt oder vorübergehend durch transiente positive Effekte verzögert. Zu diesem Zweck werden wir nukleolären Stress in HD Modellen mittels genetischer Ablation des Transkriptionsfaktors TIF-IA imitieren, der zur Regulierung der RNA Polymerase I Aktivität in Abhängigkeit von positiven oder schädlichen Einflüssen beiträgt. Durch Analyse von biochemischen, histologischen und Verhaltensparametern soll die Rolle von erhöhtem nukleolären Stress für das Überleben von striatalen Neuronen identifiziert und ihre Auswirkungen auf die Mechanismen von Proteinsynthese-Regulation, Autophagie und mitochondriale Funktionen in HD-Modellen charakterisiert werden. Mittels mRNA Expression Profiling im Stadium vor dem neuronalen Zelltod konnten wir Gene identifizieren, die möglicherweise an der Antwort auf nukleoläre Schädigungen beteiligt sind. Hier soll deren Funktion anhand von Unter/Überexprimierungsexperimenten in neuronalen Modellen von HD untersucht werden. Diese Untersuchungen werden das gegenwärtige Verständnis krankheitsmodifizierender Faktoren in Abhängigkeit von dysregulierter zellulärer Homöostase bei HD und neurodegenerativer Erkrankungen erweitern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen