Systembiologische Untersuchung der interzellulären Kommunikation in heterogenen Populationen neutrophiler Granulozyten

• Antragsteller: Professor Dr. Kevin Thurley
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 254129479

Das genaue Wissen über die Mechanismen des menschlichen Immunsystems hat hochspezifische Medikamente (sog. Biologika) gegen schwerwiegende Erkrankungen ermöglicht. Ein wichtiges Beispiel sind Inhibitoren gegen das Signalprotein TNF-alpha zur Behandlung von rheumatoider Arthritis. Solche Therapien haben jedoch immense Nebenwirkungen, und die Reaktion der Patienten darauf kann häufig nicht gut vorhergesagt werden. Mögliche Gründe sind die komplexen Netzwerke der Zell-Zell Kommunikation und die individuellen Unterschiede zwischen einzelnen Zellen. Ein Ziel des beantragten Projekts ist die Entwicklung einer neuen Strategie zur Untersuchung von interzellulärer Kommunikation.Die neue Strategie kombiniert hierarchisch-stochastische Modellierung mit Mikroskopie an lebenden Zellen. Bei diesem Ansatz sind direkt gemessene zeitabhängige Verteilungen die Grundlage des Modells, z.B. wird die Zeitverteilung bis zur Apoptose (programmierter Zelltod) in einer Zellpopulation verwendet, anstatt die biochemische Reaktionskette im Detail zu betrachten. Es ist daher nicht nötig, die Werte von vielen schwer messbaren molekularen Modellparametern zu bestimmen. Die langjährige Erfahrung des Betreuers (Prof. Altschuler, UTSW Dallas, USA) mit der Kombination von innovativer mathematischer Modellierung und Experimenten wird für das Projekt von großem Vorteil sein. Insbesondere ist die hoch professionelle Hochdurchsatzmikroskopie und automatisierte Bildanalyse am Gastinstitut eine entscheidende Voraussetzung für die erfolgreiche Umsetzung der neuen Methode.In dem beantragten Projekt wird die Methode verwendet werden, um ein Netzwerk der Kommunikation zwischen Immunzellen mit hoher klinischer Relevanz besser zu verstehen. Es handelt sich um die TNF-alpha abhängige Aktivierung und Apoptose von neutrophilen Granulozyten. Die Invasion und Aktivierung von Neutrophilen in entzündeten Geweben ist wichtig für die effektive Bekämpfung von pathogenen Erregern, die verlangsamte Apoptose von Neutrophilen ist aber ein häufiger Auslöser von chronischen Entzündungen. Die komplexe, stochastische Regulierung dieser Prozesse durch TNF-alpha gibt einige Rätsel auf und wird in der beantragten Studie eingehend untersucht werden.Der neue Forschungsansatz wird die Berücksichtigung von zellulärer Heterogenität in einem datenbasierten mathematischen Modell ermöglichen. Das Modell wird daher eine gute Grundlage für die Untersuchung von zellulärer Kommunikation bei chronischen Entzündungen sein. Ein langfristiges Ziel ist die Optimierung von Therapieplänen mit Biologika, insbesondere in Bezug auf die Dosierung, den Zeitverlauf und mögliche Kombinationstherapien bei TNF-alpha Inhibitoren. Schließlich wird das beantragte Projekt Erkenntnisse über grundlegende Eigenschaften der Zell-Zell Kommunikation in heterogenen Zellpopulationen liefern, und die im Projekt gewonnene Erfahrung kann in Zukunft für die Erforschung von anderen zellulären Netzwerken genutzt werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Steven Altschuler, Ph.D.