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Projekt
Die Funktion von langen nicht-kodierenden RNA-Mediator-Komplexen bei neurologischen Erkrankungen
Antragsteller
Professor Dr. Ulf Andersson Orom; Dr. Heinrich Schrewe
Fachliche Zuordnung
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Entwicklungsneurobiologie
Entwicklungsneurobiologie
Förderung
Förderung von 2014 bis 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 254849966
Für die Spezifizierung und Aufrechterhaltung der Identität von Zellen und Zellverbänden in multizellulären Organismen sind definierte Genaktivitätsmuster nötig, denen eine zeitlich-räumlich kontrollierte RNA-Transkription zugrunde liegt. Um diese präzise Steuerung der Transkriptionsmaschinerie zu ermöglichen, muß eine Vielzahl zellulärer Signale ausgelesen und integriert werden. Der Multiproteinkomplex Mediator ist eine zentrale Komponente dieses, die Transkription steuernden Systems, und die MED12-Untereinheit ist für die Interaktion des Komplexes mit Transkriptionsfaktoren, die die zelltypspezifische Transkription von Genen regulieren, verantwortlich. In der Maus ist MED12 essentiell für die Embryonalentwicklung. Außerdem wurden drei menschliche Syndrome mit bedingter kognitiver Defizienz (intellectual disability, ID), Opitz-Kaveggia, Lujan und Ohdo Syndrom, mit Mutationen in MED12 in Verbindung gebracht. In einer kürzlich veröffentlichten Studie konnte gezeigt werden, daß MED12 lange nicht-kodierenden RNAs (long ncRNAs) binden kann, und daß diese Interaktion für die Rekrutierung des Mediators an Zielgene und assoziierte regulatorische Enhancer-Elemente essentiell ist. MED12 mit Mutationen, die aus dem Opitz-Kaveggia Syndrom bekannt sind, haben die Fähigkeit long ncRNAs zu binden verloren. Dieses deutet darauf hin, daß der Verlust der MED12-ncRNA Interaktion ursächlich ist für die Fehlregulation von Genen, die die Entwicklung des Gehirns und der neuronalen Plastizität kontrollieren und damit für die Ausprägung von MED12-assoziierter ID-Syndrome mitverantwortlich sind. Mit Hilfe von Maus-Modellen für MED12-assoziierte ID-Syndrome sollen neue long ncRNA-Mediator-Interaktionen und relevante long ncRNA-Mediator-Zielgene identifiziert werden. Das Ziel dieser Studie ist es, die grundlegenden molekularen Mechanismen der Genregulation durch long ncRNA-Mediator-Komplexe zu identifizieren und mit den Ursachen bei wichtigen neurologischen Erkrankungen in Verbindung zu setzen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
