MikroRNA Dysfunktion in psychiatrischen Krankheiten: Transgene Rattenmodelle für das Schizophrenie-Kandidaten-Gen MIR137

• Antragsteller: Professor Dr. Dusan Bartsch
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 255059404

Der vorliegende Antrag, welcher sich inhaltlich in das DFG Schwerpunktprogramm 1738 eingliedert, befasst sich mit der Rolle der miRNA137 bezüglich normaler und pathologischer Funktionen im Gehirn. microRNAs sind nicht-kodierende, kurze RNA-Moleküle, die wichtiger Bestandteil der post-transkriptionalen Kontrolle sind. Dabei kann eine einzige microRNA einen ganzen Satz von Genen regulieren und folglich können Störungen in der Funktion einer einzigen microRNA weitreichende Konsequenzen haben. Dieser Umstand ist besonders interessant im Zusammenhang mit sogenannten polygenetischen Erkrankung wie der Schizophrenie (SCZ); hier haben Untersuchungen der letzten Jahre gezeigt, dass diese auf Störungen in vielen Genen beruhen, die jede für sich genommen nur moderate Effekt haben. Die Störung einer microRNA könnte somit eine gemeinsame Ursache für diese Effekte sein, welche sich letztlich zum Krankheitsbild verstärken. In den letzten zwei Jahren mehren sich die klinischen und experimentellen Hinweise, dass eine Störung der miR137 ursächlich mit der SCZ zusammenhängen könnte. Leider gibt es bisher noch kein experimentelles Tiermodell zur Untersuchung der Funktion von miR137 im Gehirn; dieses soll nun im vorgeschlagenen Projekt geschehen. Wir nutzen hierzu zwei neue transgene Rattenlinien, die entweder einer Überexpression oder einen Verlust der miR137 aufweisen; diese Linien werden auf verschiedenen Untersuchungsebenen analysiert. Unsere molekularen Untersuchungen sollen 1) mit Hilfe der neuen, sog. TRAP Methode die Zielgene der miR137 herausarbeiten, 2) epigenetische Veränderungen charakterisieren, und 3) mögliche Veränderungen in der Neurotransmitterkonzentrationen verschiedener Hirnregionen aufzeigen. Strukturell beschreiben wir die Dendritenmorphologie und untersuchen mögliche funktionale Veränderungen der elektrophysiologischen Eigenschaften einzelner Synapsen, aber auch koordinierte Aktivität von Neuronenpopulationen im Frontalcortex. Vervollständigt werden unsere Untersuchungen durch eine umfassende Verhaltensanalyse, welche die typischen Symptomcluster der Schizophrenie abdeckt.Unsere Ergebnisse können einen entscheiden Beitrag zum Verständnis der Funktionsweise von microRNAs in Neuronen leisten und insbesondere die postulierte Rolle der miR137 im Hinblick auf die Pathogenese der SCZ validieren und näher aufklären. Die Verwendung von Ratten als kognitiv und sozial komplexe Spezies erhöht hierbei den translationalen Wert gegenüber den üblicherweise verwendeten Mausmodellen. Unsere Befunde (insbesondere die strukturellen und elektrophysiologischen Erkenntnisse) könnten überdies auch für weitere Projekte im Rahmen des SPP 1738 von Bedeutung sein, die sich schwerpunktmäßig mit den Teilaspekten der neuronalen Entwicklung und synaptischen Plastizität beschäftigen. Die angewendeten Methoden (Generierung transgener Tiere, TRAP-Technik und Verhaltensanalysen) können den Partnern innerhalb des SPP zur Verfügung gestellt werden.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1738: Neue Funktionen von nicht kodierenden Ribonukleinsäuren während der Entwicklung, Plastizität und Erkrankung des Nervensystems