Die Rolle von CD2AP-interagierenden Proteinen bei der Pathogenese der fokalen segmentalen Glomerulosklerose - ein in vivo-Screening-Ansatz

• Antragsteller: Dr. Sebastian Brähler
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 256276517

Die fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS) ist die häufigste Glomerulopathie des Erwachsenen und einer der Hauptgründe für eine dialysepflichtige Niereninsuffizienz, trotzdem sind die zugrundeliegenden Pathomechanismen bislang nur unzureichend verstanden. Zu den Proteinen im Podozyten, die bei der Entwicklung der FSGS eine entscheidende Rolle spielen zählt das Schlitzmembran- assoziierte CD2AP. In diesem Projekt sollen 22 Interaktoren von CD2AP auf ihre Bedeutung bei der Entstehung der FSGS untersucht werden. Es werden shRNAs gegen jedes der Kandidatengene induzierbar und podozytenspezifisch in Mäusen exprimiert, die heterozygot für CD2AP und Synaptopodin sind, also eine erhöhte Vulneralibilität für die Entstehung der FSGS aufweisen. Eine revolutionäre Technik zur Generierung von transgenen Tieren macht es möglich, direkt aus ES-Zellen vollständig transgene Tiere, in deren Podozyten diese shRNAs induziert werden kann, zu erzeugen. Diese Tiere werden dann auf Proteinurie untersucht, um die krankheitsrelevanten Kandidatengene zu identifizieren. Die Funktion dieser Proteine wird nachfolgend in vivo durch Urinanalysen, Histologie und Elektronenmikroskopie untersucht. Isolierte Podozyten werden im Anschluss mit molekular- und zellbiologischen Techniken wie Interaktionsstudien mit Schlitzmembranproteinen und Bestandteilen des Aktinszytoskeletts untersucht, um den Pathomechanismus der FSGS zu verstehen und neue therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren. Gezieltere und individualisierte Therapiestrategien sind der Schlüssel, um Nierenversagen und Dialysepflichtigkeit beim Patienten abzuwenden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Andrey S. Shaw