Entwicklung synthetischer Zugänge zur 3-Acyl-5-hydroxytetramsäuren und deren Anwendung in der Totalsynthese von Integramycin

• Antragsteller: Dr. Evgeny V. Prusov
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 257019435

Naturstoffe und von Naturstoffen abgeleitete Wirkstoffe finden eine umfangreiche Anwendung bei der Bekämpfung von bakteriellen Infektionen und zur Behandlung von Krebs-Erkrankungen. Dagegen, sind auf Naturstoffen basierende antivirale Arzneimittel eher weniger verbreitet und deswegen liegt hier ein großes Potential für die Entwicklung solcher Substanzen. Vorkurzem wurde das Sekundärmetabolit Integramycin aus dem Stamm Actinoplanes sp. als HIV-Integrase Hemmer charakterisiert. Seine vielversprechende biologischen Aktivität und komplexe molekularen Architektur sind die Ausgangspunkte für eine Reihe biochemischer und synthetischer Fragestellungen. Von besonderem Interesse sind hier der mehrfachsubstituierte Octalinkern und die damit verbundene 5-hydroxylierte 3-Acyltetramsäure, welche auch in weiteren biologisch relevanten Substanzen vorliegt. Die pharmakophorische Ähnlichkeit von Tetramsäure zur Diketosäuren lässt es vermuten, dass die hemmende Wirkung von Integramycin durch Bildung eines ternäres Komplexes zwischen Viren-DNS, Integrase und Integramycin verursacht wird. In diesem Vorhaben werden diese Fragestellungen in Zusammenhang mit der Totalsynthese von Integramycin adressiert. Die Hauptziele dieses Antrags sind eine neue Methode für die Einführung von hydroxylierten Tetramsäuren durch Enolat Oxidation oder Singulett-Sauerstoff Addition zu entwickeln, die Anwendbarkeit der intramolekularen Diels-Alder Reaktion für Aufbau des Octalinkerns zu untersuchen und die erste Totalsynthese von Integramycin abzuschließen. Die damit gewonnenen Kenntnisse könnten weiter umgesetzt werden, um einige vereinfachte oder strukturell modifizierte Analoga von Integramycin herzustellen. Mit sich anschließenden biologischen Untersuchungen sollen Informationen über die pharmakophoren Gruppen des Integramycins und Struktur-Aktivitäts-Beziehungen gewonnen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen