Tight junction protein-based water transport

• Applicant: Professor Dr. Michael Fromm
• Subject Area: Anatomy and Physiology
• Term: from 2014 to 2018
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 257646860

• Final Report Year: 2018

Final Report Abstract

Wasser kann an Epithelien wie der Darmmukosa und den Nierentubuli durch die Zellen hindurch (vermittelt durch Aquaporin-Wasserkanäle in den Zellmembranen), aber – wie wir erstmals gezeigt hatten – auch durch die von Tight Junctions weitgehend abgedichteten Spalten zwischen den Zellen transportiert werden. Einige Proteine der Tight Junction bilden Kanäle zwischen den Zellen hindurch, z.B. Claudin-2 und Claudin15. Wir haben in einer Studie gezeigt, dass Claudin-2 eine einheitliche Pore sowohl für Kationen als auch für Wasser bildet und in einer weiteren, dass Claudin-15, das bisher nur als Kationenkanal bekannt war, ebenfalls einen Wasserkanal bildet. Da sich andere Claudine mit Kationen- oder Anionenkanaleigenschaften (Claudine 10a, 10b, und 17) in unseren Studien als nicht wasserpermeabel erwiesen, existieren nach dem jetzigen Stand unserer Forschung in der bizellulären Tight Junction insgesamt zwei parazelluläre Wasserkanäle, Claudin-2 und Claudin-15. Beide haben jedoch aufgrund ihrer Porencharakteristik unterschiedliche Eigenschaften: Der durch Claudin-2 vermittelte parazelluläre Natrium- und Wassertransport ist gekoppelt, das heißt, der Natriumtransport kann Wassertransport antreiben und umgekehrt. Für Claudin-15 zeigte sich, dass die Transporte von Natrium und Wasser sich gegenseitig stark behindern. Nach unserer Modellvorstellung kommen die Unterschiede vor allem durch unterschiedliche Porengrößen der beiden Claudine zustande, aber anders als man zunächst vermuten würde: Claudin-2 bildet kleinere Poren als Claudin- 15 (6,4 versus 8,2 Å), in denen Natrium seine Hydrathülle weitgehend abstreifen muss, so dass Platz für davon unabhängige Wassermoleküle ist. Claudin-15 bildet größere Poren, durch die Natrium mitsamt seiner Hydrathülle diffundieren kann und dadurch die Passage für Wassermoleküle erschwert. Eine positive wissenschaftliche Überraschung stellte das Ergebnis dar, dass der Claudin-15-basierte Wasserkanal qualitativ andere Eigenschaften besitzt als der Claudin-2-Wasserkanal.

Publications

• (2014) Tight junction, selective permeability, and related diseases. Semin. Cell Devel. Biol. 36: 166-176
  Krug SM, Schulzke JD, Fromm M
  
• (2017) Active and passive involvement of claudins in the pathophysiology of intestinal inflammatory diseases. Pflügers Arch. 469(1): 15-26
  Barmeyer C, Fromm M, Schulzke JD
  
• (2017) Claudin-2-mediated cation and water transport share a common pore. Acta Physiol. 219(2): 521-536
  Rosenthal R, Günzel D, Krug SM, Schulzke JD, Fromm M, Yu ASL
  
• (2017) Tight junctions of the proximal tubule and their channel proteins. Pflügers Arch. 469(7-8): 877-887
  Fromm M, Piontek J, Rosenthal R, Günzel D, Krug SM
  
• (2017) Water channels and barriers formed by claudins. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1397: 100-109
  Rosenthal R, Czichos C, Theune D, Günzel D, Schulzke JD, Fromm M